新型β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦钠的合成工艺优化

作     者：张睿 

作者单位：北京化工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：乔仁忠

授予年度：2021年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：阿维巴坦钠 合成新路线 工艺优化 

摘      要：近些年来,由于抗生素的滥用,细菌的耐药性已成为不可忽视的问题。其中,细菌产生β-内酰胺酶是细菌耐药的主要机制之一。阿维巴坦钠作为第一个应用在临床上的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂,与传统的β-内酰胺酶抑制剂相比,它的抗菌谱更广、作用时间更长,故受到了人们的广泛关注。我们对现有的阿维巴坦钠合成工艺进行研究发现其存在诸多问题,例如危化品的使用,反应步骤过于冗长,反应收率低,路线总体成本过高等,因此设计出一条满足经济环保、操作简单安全等条件的阿维巴坦钠合成新路线将是十分具有研究意义的事情。通过查阅文献和专利,我们设计了一条以L-焦谷氨酸为起始原料的合成路线,经过苄基保护、Boc保护、硫叶立德开环增碳、苄氧胺盐酸盐氯代成肟、甲磺酸脱除Boc保护并用碳酸氢钾催化合环、三丙酰基硼氢化钠还原碳氮双键并用草酸拆分异构体、氨的甲醇溶液进行氨解反应、二甲基二氯硅烷和CDI构建脲环结构、氢气氢化并用三氧化硫三甲胺磺化、季铵盐络合提取、异辛酸钠进行钠盐交换共12步反应得到终产物阿维巴坦钠,其纯度高达99.94%,符合药典的要求。同时对每步反应进行研究,优化了关键的反应步骤,最终得到的路线总收率达到了 21.67%。路线中减少了剧毒品和危化品的使用,反应操作简单,后处理步骤少,总成本更低,因此具有能够工业化生产的潜力。