糖皮质激素受体介导的信号转导调节新生神经元迁移

作     者：周丰 

作者单位：东北师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：朱筱娟

授予年度：2021年

学科分类：0710[理学-生物学] 07[理学] 071006[理学-神经生物学] 

主      题：大脑发育 胚胎早期 皮质 神经元迁移 糖皮质激素受体 RhoA 

摘      要：大脑皮层的发育经历神经前体细胞增殖,极化,有丝分裂后神经元的正常迁移和准确定位,新生神经元在时间和空间上的迁移和定位,对大脑的正常发育至关重要。有研究表明,在脑发育过程中出现紊乱,会导致自闭症,抑郁症,精神分裂等一系列相关的神经系统疾病。因此,研究大脑发育的生理过程和相关机制,对于我们在临床上解决相关的疾病具有重要的意义。糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)是一类调节人体多种生理活动的类固醇激素。临床上,糖皮质激素通过与糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptors,GRs)结合发挥抗炎和免疫抑制作用。新的证据也表明,不适当的GC和GR水平损害大脑发育,导致严重的神经系统疾病。临床和流行病学研究表明,胎儿时期,母体受各种不良环境应激,可以导致胎儿体内的GC水平升高,而过量,过早的GC暴露能够改变脑内某些关键基因的表达,增加其成年后罹患抑郁症,焦虑等精神系统疾病的风险。例如,母亲压力引起的GC升高改变了胎儿的大脑结构,导致成年期注意力和学习障碍,产前GC暴露会降低皮质的沟回指数,并导致婴儿的皮质表面积减小。此外,GR表达降低与精神分裂症有关,对小鼠模型的研究也证实,GR的异常表达显著影响神经发生、突触可塑性和行为反应。然而,GC/GR信号在早期脑发育中的作用尚不完全清楚。本研究中,我们发现稳定的GR表达水平对大脑发育至关重要,在胚胎期的子宫内电穿孔实验证明GR基因敲减和过度表达都严重损害了神经元的迁移。进一步的研究表明,GR基因敲减导致了神经元的多极-双极转换,损害了神经元的正常迁移和最终定位,而GR过表达则主要阻断了迁移神经元引导突起的发育,从而影响神经元的瞬时迁移。为了阐明其内在机制,我们筛选了下游分子的蛋白质水平,并确定小G蛋白超家族的亚家族成员A(Subfamily member A of the small G protein superfamily,Rho A)是被GR负调控的因子。Rho A蛋白水平的恢复部分挽救了GR基因敲减和GR过度表达神经元的迁移缺陷,提示Rho A在GR介导的神经元迁移中起主要作用。这些数据表明,适当水平的GC/GR信号对神经元迁移的精确控制至关重要。