卡泊芬净和头孢硫脒在儿童特殊人群中的群体药代动力学研究

作     者：杜彬 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：赵维

授予年度：2021年

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：卡泊芬净 头孢硫脒 儿童特殊人群 药代动力学 剂量优化 

摘      要：研究背景不同年龄段或不同疾病状态患者的药代动力学有显著差异,根据不同人群的药代动力学特征制定个体化的治疗很有必要。本研究以探究抗菌药物在儿童特殊人群（青少年和肾功能亢进患者）中的药代动力学为切入点,基于模型优化卡泊芬净和头孢硫脒在儿童特殊人群中的剂量方案。青少年处于快速生长、发育的特殊时期,身体和内分泌的变化会影响药物的药代动力学。研究表明,青春期患者与年轻儿童患者和成年患者相比在药物处置方面有很大差异。青少年人群的胃液pH值、脂肪含量、肝代谢、肾脏排泄的变化,很可能影响青少年体内药物的吸收、分布、代谢和排泄。药代动力学的改变可能降低或者增加药物的血药浓度,患者有治疗失败或中毒的风险。肾功能亢进（augmented renal clearance,ARC）在儿童重症患者中很常见。重症患者在感染或应激状态下,心输出量、肾灌注和肾小球滤过率会增强,肌酐的清除率和循环溶质的清除率也会增加。ARC与肾排泄药物暴露不足有关,具有“正常肾功能的患者通常使用标准剂量方案的肾排泄药物,但对于ARC患者,标准剂量方案可能无法达到期望的药效学目标。ARC会增加肾排泄药物（如β-内酰胺类和万古霉素）的清除速率,导致药物暴露不足,在ARC重症患者中的个体化治疗已成为近期关注热点。卡泊芬净是第一个被FDA批准的棘白菌素类药物,是侵袭性念珠菌病的一线治疗药物,具有良好的安全性和耐受性。侵袭性念珠菌病是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）成人和儿科患者的常见并发症,具有较高的发生率和死亡率。但目前卡泊芬净在儿科患者中的药代动力学数据很有限,缺少针对青少年的药代动力学研究。研究卡泊芬净在allo-HSCT青少年患者中的药代动力学及影响药代动力学的关键因素,可以为卡泊芬净在allo-HSCT青少年患者中的合理使用提供有效依据,提高治疗的有效性。头孢硫脒是被广泛使用的一代头孢菌素类药物,主要以原型通过肾脏途径消除,ARC很可能影响头孢硫脒的药代动力学。目前头孢硫脒在儿童的药代动力学研究有限,缺少在婴儿中的药代动力学研究。研究头孢硫脒在ARC婴儿中的药代动力学及影响药代动力学的因素,可以为头孢硫脒在ARC婴儿中的合理使用提供依据,降低治疗失败的风险。研究目的本研究旨在探究卡泊芬净在allo-HSCT青少年人群及头孢硫脒在ARC婴儿人群中的群体药代动力学,并基于药代动力学-药效学优化剂量方案。研究方法收集卡泊芬净在allo-HSCT青少年患者中的血浆样品,使用液相色谱-串联质谱法检测卡泊芬净血药浓度,并用NONMEM软件建立卡泊芬净在青少年中的群体药代动力学模型。根据药效学指标,通过蒙特卡罗模拟计算基于体表面积的剂量方案和固定剂量方案对于三种常见念珠菌的患者达标率。收集头孢硫脒在ARC婴儿患者中的血浆样本,使用超高效液相色谱-串联质谱法检测头孢硫脒血药浓度,并用NONMEM软件建立头孢硫脒在ARC婴儿中的群体药代动力学模型。根据药效学指标,通过蒙特卡罗模拟计算不同剂量方案对不同MIC值细菌的患者达标率。研究结果共30名allo-HSCT青少年患者（年龄:12-17岁）,86个样本数据用于群体药代动力学分析。一级消除的二室模型最符合卡泊芬净在allo-HSCT青少年患者中的药代动力学特征。协变量分析表明体表面积是比体重更加显著的协变量。体表面积归一化的最终清除速率（clearance,CL）参数中位值（范围）是0.21（0.09-0.41）L/h/m2。蒙特卡罗模拟结果表明,对于白念珠菌和光滑念珠菌,建议使用固定剂量方案（第一天70mgqd负荷剂量,随后50mgqd维持剂量）;但对于近光滑念珠菌,建议使用其他抗真菌药物。共20名ARC的婴儿,36个血浆样本数据用于头孢硫脒群体药代动力学分析。一级消除的一室模型最符合头孢硫脒在ARC婴儿患者中的药代动力学特征。协变量分析显示体重和年龄是显著协变量。体重归一化的最终清除速率和表观分布容积的中位数（范围）为 0.22（0.09-0.29）L/h/kg及 0.34（0.24-0.41）L/kg。蒙特卡罗模拟结果显示,对于细菌的不同MIC值0.25、0.5和2mg/L,推荐的剂量方案分别为 100 mg/kg/day,q12h,50 mg/kg/day,q8h 和 75 mg/kg/day,q6h。对于MIC值为8mg/L的细菌,最大剂量方案100mg/kg/day,q6h的患者达标率仅为30.8%,建议使用其他抗菌药物。研究结论本研究建立了卡泊芬净及头孢硫脒在儿童特殊人群中的群体药代动力学模型,并基于模型评估了卡泊芬净对于三种常见念珠菌及头孢硫脒对于不同MIC值细菌的剂量方案。