多索茶碱作为辅助用药对COPD不同临床亚型及频繁急性加重表型重度急性加重发生率及远期预后的影响：前瞻性队列研究

作     者：陈美凤 

作者单位：沈阳医学院 

学位级别：硕士

导师姓名：夏书月

授予年度：2021年

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 

主      题：多索茶碱 慢阻肺 临床亚型 频繁急性加重表型 重度急性加重发生率 

摘      要：目的观察分析多索茶碱作为辅助用药对COPD不同临床亚型及频繁急性加重表型重度急性加重发生率和预后的影响。方法采用前瞻性动态队列研究方法,纳入2019年09月至2020年07月沈阳医学院附属中心医院呼吸与危重症学科住院的慢性阻塞性肺疾病患者,随访于2021年1月31日结束。在此期间多次入院者,取首次人院的数据。根据治疗用药中是否使用多索茶碱,将研究对象分为多索茶碱组和非多索茶碱组。多索茶碱组出院后继续服用多索茶碱缓释片(0.2g/12片,0.2g,2次/d,口服6个月)+吸入性药物,而非多索茶碱组仅使用吸入性药物。随访出院后1个月,3个月,6个月再发重度急性加重次数、激素使用情况和临床症状,对比稳定期与出院后6个月的肺功能及炎性细胞的变化。结果一、入组及随访情况研究对象为2019年9月13日至2020年07月31日沈阳医学院附属中心医院呼吸与危重症学科COPD患者。最终随访于2021年1月31日结束。共招募306名参与者:多索茶碱组147名,非多索茶碱组159名。因不符合纳入标准(n=45)、符合排除标准(n=32)、拒绝参加(n=37)而排除134例,最后纳入研究对象172例,其中多索茶碱组82例,非多索茶碱组90例。在药物适应期(1周)及随访期间,因不良反应(n=5)、要求退出(n=4)、依从性差(n=3)、失访(n=5)排除17例。最终,155名研究对象完成此项研究。二、多索茶碱组与非多索茶碱组基线资料在155名研究对象中(多索茶碱组68人;非多索茶碱组87人),平均年龄71.2±10.1岁,男性81人(52.3%),女性74人(47.7%)。BMI 22.6kg/m,吸烟者占56.1%,平均吸烟年龄27.0岁,吸烟指数600。病程时间中位数为8.0年,最常见的共病为心血管疾病(69.7%)、糖尿病(16.8%)、消化系统疾病(11.6%)、脑血管疾病(9.7%)和肺心病(7.1%)。FEV提示大多数受试者为重度COPD,29.7%的受试者为极重度COPD,67.8%的受试者为中重度COPD,2.6%的受试者为轻度COPD。CAT平均评分为22.6±2.7,严重影响患者生活。81.6%的纳入对象使用长效M受体拮抗剂+ICS、长效β-激动剂+ICS或长效M受体拮抗剂+长效β受体激动剂+ICS。白细胞为8.5±3.5×10^9/L,中性粒细胞百分比为68.5%,淋巴细胞百分比为20.2%,嗜酸性粒细胞百分比为1.5%。按炎症细胞比例将受试者分为中性粒细胞亚型(49.0%)、嗜酸性粒细胞亚型(17.4%)、混合粒细胞亚型(33.5%),按近1年急性加重次数划分,频发急性加重型占15.5%,非频发急性加重型占84.5%。三、多索茶碱组与非多索茶碱组结果分析(一)主要终点共155人完成了6个月的随访,(多索茶碱组68人;非多索茶碱组87人)获得了完整的数据。共81例发生重度急性加重,多索茶碱组28例,非多索茶碱组53例。出院后1个月,多索茶碱组5例(3.2%)与非多索茶碱组6例(3.9%)发生重度急性加重,发生率比(IRR)为1.0[95%CI,0.3-3.4],两组间差异无统计学意义(P0.05);出院后3个月,多索茶碱组17例(11.0%)Vs非多索茶碱组24例(15.5%)发生重度急性加重,IRR=0.9[95%CI,0.5-1.5],两组间差异无统计学意义(P0.05);出院后6个月,多索茶碱组6例(3.9%)发生重度急性加重,而非多索茶碱组中23例(14.8%),IRR=0.3(95%CI,0.1-0.7)且差异具有统计学意义(P=0.005)。(二)次要终点在多索茶碱组与非多索茶碱组中,FEV%、CAT评分、m MRC呼吸困难评分或不良事件(COPD相关事件和总体事件)在多索茶碱组和非多索茶碱组之间均没有显著差异。出院后6个月采集血清,对比分析白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞百分比与入组时的变化,结果显示多索茶碱组中性粒细胞百分比低于非多索茶碱组,且差异具有统计学意义[62.2%Vs 65.8%;P=0.002];多索茶碱组嗜酸性粒细胞百分比低于非多索茶碱组但无显著性差异[1.5%Vs 2.3%;P0.05]。四、多索茶碱组与非多索茶碱组不同临床亚型结果分析(一)主要终点多索茶碱组发生重度急性加重例数:中性粒细胞型11例,嗜酸性粒细胞型5例,混合粒细胞型12例;非多索茶碱组:中性粒细胞型33例,嗜酸性粒细胞型5例,混合粒细胞型15例。出院后1个月,中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型和混合粒细胞型发生急性加重例数无显著差异。出院后3个月,中性粒细胞型中发生急性加重例数:多索茶碱组5例(6.6%)Vs非多索茶碱组17例(22.4%),IRR=0.4[95%CI,0.2-0.9]且差异有统计学意义(P=0.024),而嗜酸性粒细胞型IRR=4.0[95%CI,0.5-29.8]与混合粒细胞型IRR=1.9[95%CI,0.7-4.8]差异无统计学意义(P0.05)。出院后6个月,中性粒细胞型多索茶碱组3例(3.9%)Vs非多索茶碱组13例(17.1%)发生急性加重,IRR=0.3[95%CI,0.1-0.9]且差异有统计学意义(P=0.045);嗜酸性粒细胞型发生急性加重例数:暴露组0例(0.0%)Vs非多索茶碱组4例(14.8%),IRR=1.5[95%CI,1.0-2.4]且差异有统计学意义(P=0.028)。中性粒细胞型和嗜酸性粒细胞型在出院后6个月发生急性加重例数差异具有统计学意义,而混合粒细胞型差异无统计学意义。(二)次要终点在3种临床亚型中,FEV%、CAT评分、m MRC呼吸困难评分或不良事件(COPD相关事件和总体事件)在多索茶碱组和非多索茶碱组之间没有显著差异。嗜酸性粒细胞型中多索茶碱组FEV%[45.0%Vs 34.0%]、MMF%[45.0%Vs 34.0%]明显高于非多索茶碱组,但差异无统计学意义(P0.05)。出院后6个月对比分析白细胞、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比及嗜酸性粒细胞百分比与入组时的变化,中性粒细胞型中中性粒细胞百分比[62.9%Vs 66.8%;P=0.023]及嗜酸性粒细胞百分比在两组间具有显著性差异[1.0%Vs 1.8%;P=0.009];嗜酸性粒细胞型中中性粒细胞百分比差异具有统计学差异[55.1%Vs 60.9%;P=0.017]。五、多索茶碱组与非多索茶碱组频繁急性加重表型结果分析(一)主要终点频繁急性加重型与非频繁急性加重型中共81例发生重度急性加重,其中多索茶碱组28例(非频繁急性加重型25例,频繁急性加重型3例),非多索茶碱组53例(非频繁急性加重型39例,频繁急性加重型14例)。在非频繁急性加重型中,出院后6个月多索茶碱组发生急性加重例数为4例(3.1%),非多索茶碱组为18例(24.7%),IRR 0.3[95%CI,0.1-0.8]且差异具有统计学意义(P=0.007)。而在频繁急性加重型中,出院后第3个月的重度急性加重发生率差异具有统计学意义[0例(0.0%)Vs 7例(29.2%),P=0.008]。(二)次要终点FEV%、CAT评分、m MRC呼吸困难评分或不良事件(COPD相关事件和总体事件)在各组之间没有显著差异。频繁急性加重型中,多索茶碱组MMF%(38%)明显高于非多索茶碱组MMF%(18%)且差异具有统计学意义(P=0.022)。炎性细胞结果显示频繁急性加重型中中性粒细胞百分比在两组中差异有统计学意义[62.3%Vs 66.5%;P=0.003]。六、含糖皮质激素吸入药使用情况研究对象中,125人用药中含糖皮质激素吸入药,其中多索茶碱组54人,非多索茶碱组71人。6个月的随访中,多索茶碱组中54人因病情控制良好或稳定减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,28人因病情加重增加含糖皮质激素吸入药的使用频次;非多索茶碱组中53人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,52人增加使用频次。但在第1、3个月时含糖皮质激素吸入药的剂量调整率在两组间无统计学差异(P0.05),而第6个月时,多索茶碱组中33人因病情控制良好减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,6人因病情加重增加使用频次;非多索茶碱组中28人减少使用频次,22人增加使用频次且两组间差异具有统计学意义(P=0.015)。中性粒细胞型中,多索茶碱组25人使用含糖皮质激素的吸入药,非多索茶碱组35人。随访出院后第1个月含糖皮质激素吸入药的剂量调整率在两组间差异无统计学意义(P0.05)。第3个月,多索茶碱组中11人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,4人增加含糖皮质激素吸入药的使用频次;非多索茶碱组中11人减少使用频次,18人增加使用频次,两组间差异具有统计学意义(P=0.024)。第6个月,多索茶碱组中16人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,3人增加含糖皮质激素吸入药的使用频次;非多索茶碱组中11人减少使用频次,12人增加使用频次,两组间差异具有统计学意义(P=0.047)。嗜酸性粒细胞型中,多索茶碱组11人使用含糖皮质激素的吸入药,非多索茶碱组10人。随访出院后第1、3个月药物使用情况,含糖皮质激素吸入药的剂量调整率在两组间无统计学差异(P0.05)。第6个月,多索茶碱组中11人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,4人增加使用频次;非多索茶碱组中4人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,0人增加含糖皮质激素吸入药的使用频次(P=0.027)。混合粒细胞型中,多索茶碱组18人使用含糖皮质激素的吸入药,非多索茶碱组22人。随访第1、3、6个月使用含糖皮质激素吸入药的剂量调整率在两组间均无统计学差异(P0.05)。频繁急性加重型中,多索茶碱组10人使用含糖皮质激素的吸入药,非多索茶碱组14人。随访出院后第1、6个月药物使用情况,含糖皮质激素吸入药的剂量调整率在两组间差异无统计学意义(P0.05)。第3个月,多索茶碱组中6人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,0人增加使用频次;非多索茶碱组中3人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,7人增加使用频次,两组间差异具有统计学意义(P=0.018)。非频繁急性加重型中,多索茶碱组44人使用含糖皮质激素的吸入药,非多索茶碱组57人。随访出院后第1、3个月药物使用情况,含糖皮质激素吸入药的剂量调整率在两组间差异无统计学意义(P0.05)。第6个月,多索茶碱组中29人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,4人增加使用频次;非多索茶碱组中27人减少含糖皮质激素吸入药的使用频次,17人增加使用频次,两组间差异具有统计学意义(P=0.029)。结论1.多索茶碱可降低COPD患者重度急性加重总体发生率。2.多索茶碱可作为COPD患者治疗方案辅助用药,减少糖皮质激素的使用。3.多索茶碱作为辅助用药时,长期规律用药临床效果优于短期临床作用(用药时间至少≥3个月)。4.多索茶碱可降低中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型及频繁急性加重型重度急性加重总体发生率,并显著减轻炎症反应。5.多索茶碱联合糖皮质激素可减缓FEV%和MMF%下降,尤其是嗜酸性粒细胞临床亚型。6.服用多索茶碱不良反应少,临床使用安全性较好。