达泊西汀中间体新工艺开发研究

作     者：华鹏 

作者单位：淮阴工学院 

学位级别：硕士

导师姓名：游庆红;杨国军

授予年度：2020年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：达泊西汀 中间体合成工艺 LiAlH4还原 化学拆分 

摘      要：近年来男性早泄问题越发受人重视,但是直到目前为止早泄的病因都没有一个系统的解释。达泊西汀是现在较常用的早泄治疗药物,其本身是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂,原本是用于治疗抑郁症的药物,但是由于其在性方面存在着诸如延迟射精一些副作用,反而成为了早泄患者的福音。根据相关的医学临床试验数据显示,达泊西汀对早泄的治疗效果显著,耐受性好且副作用少,具有十分广阔的市场前景。本论文对现有的达泊西汀中间体合成工艺进行了较为详细的综述,针对国内外现有的合成工艺的优缺点,重新研究设计了新的适合工业化生产的合成工艺。原工艺以苯甲醛,丙二酸,乙酸铵为原料,运用了Knoevenagel反应、铵甲基化反应、酯化反应、Li Al H还原反应、醚化反应、化学拆分反应这六步反应。重新研究设计之后,新工艺将苯甲醛,丙二酸,乙酸铵作为原料,运用了Knoevenagel反应、铵甲基化反应、Li Al H还原反应、化学拆分反应、醚化反应这五步反应,合成各中间体产物及最终目标产物达泊西汀。同时为了尽可能加大达泊西汀各中间体产物及本身的产率,课题对Knoevenagel反应、铵甲基化反应、Li Al H还原反应、化学拆分反应、醚化反应的反应物料加料比例以及加料顺序都进行了详细的研究验证。3-氨基-3-苯基丙酸制备的最佳反应条件为:以乙醇做反应溶剂,苯甲醛,丙二酸,乙酸铵的摩尔投料比为1:1:2,反应温度为72℃,反应时间10 h,最终产率为50.2%。3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙酸的制备最佳反应条件为:以甲酸做反应溶剂,在冰水浴下先放入3-氨基-3-苯基丙酸,在慢慢放入甲醛,甲醛与3-氨基-3-苯基丙酸的摩尔投料比为4:1,反应温度为90℃,反应时间为10.2 h,最终产率为48.2%。3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙醇的制备最佳反应条件为:在冰水浴下,以Li Al H作为还原剂还原3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙酸,3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙酸与Li Al H的投料摩尔比为1:2.5,最终产率为85.2%。S-3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙醇制备的最佳反应条件为:以乙醇为反应溶剂,琥珀酸为手性拆分试剂,乙醇与3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙醇的比例为5:1,最终产率为35%。达泊西汀制备的最佳反应条件为:以无水四氢呋喃为反应溶剂,叔丁醇钾与S-3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙醇的投料摩尔比为4:1时,在50℃的油浴温度下反应1 h,再加入1-氟萘,接着在114℃的油浴温度下反应6.1 h,最终得到产率为72.23%。该合成工艺操作方法简单、原料便宜易得、条件温和易控制、反应毒性较小,同时也很好的解决了手性问题。