ERα调控HDAC3在内分泌耐药乳腺癌细胞中的作用与机制研究

作     者：张梦 

作者单位：南京师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈礼明

授予年度：2020年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：ERα Caspase7 HDAC3 内分泌耐药乳腺癌 

摘      要：在全世界范围内,乳腺癌对女性健康构成严重威胁。大约70%的乳腺癌患者都是ERα阳性的,这类患者最常采用的治疗方法是内分泌治疗。他莫昔芬是内分泌治疗的一线药物,患者经过他莫昔芬治疗后复发率降低约40%,死亡率降低约30%。然而,患者使用他莫昔芬治疗5年,仍然有三分之一的患者在15年内出现复发。由于内分泌耐药的出现,使得乳腺癌患者的治愈率有限。因此,逆转内分泌治疗的耐药性对ERα阳性乳腺癌治疗具有极其重要的作用。ERα表达的下调是内分泌耐药发生的主要机制之一,最近的研究表明HDAC3在ERα阴性乳腺癌细胞中高表达,HDAC抑制剂也可能有效地克服乳腺癌患者对他莫昔芬的耐药性。在这里,我们的目标是解开ERα和HDAC3在促进内分泌耐药乳腺癌细胞的增殖优势方面的分子机制。本论文通过RT-q PCR和蛋白质免疫印迹实验检测ERα和HDAC3的表达水平,我们发现他莫昔芬耐药（T47D-TAR）细胞中ERα表达降低,而HDAC3蛋白表达水平上调。我们通过进一步研究发现在乳腺癌细胞中ERα表达下调通过减少caspase7的表达从而减少HDAC3蛋白的切割,最终提高了HDAC3蛋白稳定性。组蛋白乙酰化水平的变化会影响基因的转录,我们的研究确定了ERα正调控H3K9ac和H4K16ac表达,而HDAC3负调控H3K9ac和H4K16ac表达。我们的研究发现在T47D-TAR细胞中抑制HDAC3表达会上调CDKN1A的表达。最后,我们通过克隆形成实验证明了抑制HDAC3的表达能明显降低T47D-TAR细胞增殖能力。因此,我们得出这样的结论:ERα表达下调的内分泌耐药乳腺癌细胞通过上调HDAC3蛋白表达而保留增殖优势,HDAC3可以作为内分泌耐药乳腺癌的一个有效的治疗目标。