抗糖尿病先导化合物Fla-CN合成工艺研究及衍生合成

作     者：岳小龙 

作者单位：天津医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：段宏泉;秦楠

授予年度：2014年

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：黄酮衍生物 抗糖尿病 单因素实验 合成工艺 代谢产物 衍生合成 

摘      要：目的 委陵菜黄酮(Tiliroside)为中药委陵菜抗糖尿病活性的主要有效成分。前期衍生合成中得到了具有很强抗糖尿病活性的委陵菜黄酮衍生物Fla-CN,该化合物通过活化肝细胞(HepG2细胞)的AMPK信号分子,调节肝糖代谢,显著提高胰岛素抵抗的HepG2细胞对于葡萄糖的消耗,并且它还能促进骨骼肌细胞(L6和C2C12细胞)中GLUT4的转位,从而增加葡萄糖在骨骼肌细胞中的代谢。因此Fla-CN是一种结构新颖的抗糖尿病先导化合物。本文针对Fla-CN原有合成方法,从反应温度、底物浓度、反应物当量比以及催化剂等方面进行单因素考察试验,摸索最佳反应条件,建立合成工艺,提高反应总收率。本文进一步依据前期发现的Fla-CN氰基对化合物的活性关键作用,以及氰基在体内的通常代谢形式,进行先导化合物Fla-CN可能代谢产物的衍生合成,用于研究先导化合物是否存在体内代谢活化现象,同时进一步研究先导化合物的构效关系。方法 1、Fla-CN的合成工艺研究:以4-氰基苯甲醛和山萘酚为合成起始原料,先后经过Claisen-Schimidt反应,α,β-不饱和酮的α位溴代反应和醚化反应得到目标化合物Fla-CN,并从反应温度、底物浓度、反应物当量比以及催化剂等方面进行单因素考察试验,摸索最佳反应条件,建立合成工艺。2、Fla-CN衍生物合成:以对醛基苯甲酸和山萘酚为原料借鉴上述合成工艺经酰胺化反应,酯化反应,Claisen-Schimidt反应,α,β-不饱和酮的溴代反应,醚化反应以及水解反应制备目标衍生物,并经有机波谱学方法表征其化学结构。结果 1、本文建立的Fla-CN合成工艺为:吗啉三氟乙酸盐作催化剂,以4-氰基苯甲醛为原料,丙酮为溶剂回流反应24小时,合成中间体1。30℃下,中间体1与PHT当量比为1:1,PHT滴加浓度为0.06 mol/L,反应24小时,合成中间体2。80℃下,山萘酚与中间体2的当量比为1.2:1,反应体系中2的浓度为0.08 mol/L,反应8小时,合成Fla-CN,三步总收率为50.5%。2、本文共合成化合物39个,其中中间体28个,目标衍生物11个。所有化合物均经有机波谱法表征了化学结构。目标化合物均为未见文献报道的新化合物。结论 本文在前期研究工作的基础上,针对抗糖尿病先导化合物Fla-CN合成的三步反应,采用单因素考察实验,探索其反应条件,建立了 Fla-CN的合成工艺,大幅提高了反应总收率。根据Fla-CN在体内可能的代谢产物,设计并合成了 11个未见文献报道的目标衍生物。