肾上腺受体相关药物对斑马鱼的毒性研究

作     者：任琳 

作者单位：浙江工业大学 

学位级别：硕士

导师姓名：孙立伟

授予年度：2016年

学科分类：07[理学] 09[农学] 0903[农学-农业资源与环境] 0713[理学-生态学] 

主      题：肾上腺受体 斑马鱼 心血管系统 神经系统 基因转录 

摘      要：肾上腺受体(adrenergic receptor)是与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的一类G蛋白偶联受体,具有复杂的生理作用,使其成为多种药物的靶位点。相关药物应用广泛,并以母体化合物或者代谢产物的形式进入环境水体,从而导致可能的生态毒性。在本研究中,选择?1肾上腺受体阻滞剂莫西赛利(Moxisylyte,MOX)、?肾上腺受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol,PRO)以及?激动剂莱克多巴胺(Ractopamine,RAC)作为典型的肾上腺受体相关药物,以斑马鱼为实验动物,在确定上述药物胚胎发育毒性的基础上,研究了其对斑马鱼行为的影响,并初步阐明神经行为毒性的相关机制。此外,由于心血管系统可能是肾上腺受体靶标药物的主要效应器官,研究了此类化合物对斑马鱼幼鱼心血管系统的影响。研究表明,MOX在1-625?g/L浓度范围内可以引起斑马鱼胚胎孵化时间延长,畸形率升高,而相同暴露浓度下的PRO和RAC则分别导致畸形率升高和孵化时间延长。对于行为毒性而言,MOX暴露后,斑马鱼幼鱼的运动速度上升,与对照相比有显著差异。PRO暴露组中,最低浓度时斑马鱼幼鱼的运动速度略有上升,但随着浓度上升,其运动速度下降,且与对照组有显著差异。而在RAC暴露组中,斑马鱼幼鱼的游泳速度随着暴露浓度呈现先升高后降低的趋势。同时,肾上腺受体靶标药物均能对神经系统相关基因的转录水平产生影响,乙酰胆碱酯酶酶活也与相应基因转录水平的变化趋势相一致。此外,MOX暴露导致斑马鱼血管直径下降,而血流量与心率则有显著上升。而PRO暴露后,血管直径、血流量和心率在各暴露浓度下均有下降趋势。RAC的暴露导致血管直径显著下降,血流量上升,心率则呈现先上升后下降的趋势。而上述化合物的暴露也导致心脏发育相关基因的转录水平变化,表明肾上腺受体靶标药物能够影响斑马鱼幼鱼的心血管系统发育。综上所述,肾上腺受体靶标药物能影响斑马鱼幼鱼的胚胎发育,干扰神经系统和心血管系统的发育和功能,并导致行为毒性。以上结果为全面准确揭示此类药物的生态毒性提供了科学依据。