PET/MRI双模态探针的构建及其在肺癌早期诊断中的应用研究

作     者：童美魁 

作者单位：上海交通大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张春富

授予年度：2016年

学科分类：1002[医学-临床医学] 08[工学] 080203[工学-机械设计及理论] 100214[医学-肿瘤学] 0802[工学-机械工程] 10[医学] 

主      题：PET/MRI 双靶向 点击化学 18F 19F 

摘      要：肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的癌症,主要原因是肺癌难以实现早期、特异的诊断。近几年,将正电子计算机断层扫描成像(PET)与核磁共振成像(MRI)融合的技术取得了长足的发展。相比于CT,MRI具有良好的软组织对比性。因此,PET/MRI融合,在保持PET诊断原有高灵敏的条件下,其对软组织疾病诊断的准确性和分辨率得以大大提高。因此,PET/MRI融合为肺癌的早期诊断提供了强有力的手段。目前,临床用正电子发射核素主要是18F,而磁共振造影剂主要是具有磁共振正造影(T造影)效果的钆剂和具有负造影(T造影)效果的铁氧化物纳米颗粒。用于肺癌早期诊断,磁共振正造影剂具有优势。但钆剂具有长期毒性,而铁氧化物纳米颗粒生物相容性良好,且当其粒径较小时,铁氧化物纳米颗粒亦具有正造影效果。同时,??受体在肿瘤新生血管高表达,EGFR在非小细胞肺癌细胞高表达,靶向这两种受体能够提高非小细胞肺癌诊断的特异性。因此,本论文的研究主要有四部分:超小粒径铁氧化物纳米颗粒的制备;PET/MRI双模、能够同时靶向肿瘤新生血管和EGFR的探针的构建;探针受体特异性研究及探针体内影像学初步评估。通过多元醇法制备了粒径在6.8 nm2.5 nm间可控的磁性氧化铁纳米颗粒。其中6.8 nm的颗粒r/r值为3.93,可用于T造影,32.5nm的颗粒r弛豫率为409.8 mM·s,可用于T造影。以此为基础,以超小粒径、超顺磁性铁氧化纳米颗粒(USPIO)作为载体,用点击化学的方法在颗粒表面分别进行靶向肿瘤新生血管细胞的RGD小肽、靶向肺癌表皮细胞的GE11小肽的修饰及[F]核素的标记。建立放射性核素[F]在颗粒上稳定、快速、高效的标记方法,经衰减校正后的放射产率为29.6%,[F]标记纳米颗粒的放射化学纯度92%,放射性稳定性95%。以高表达αβ受体的A231细胞和高表达EGFR的H1299细胞评价非放射性的[F]标记探针的特异性,探针的特异结果表明:F-RGD@USPIO可靶向A231细胞,F-GE11@USPIO可靶向H1299细胞,双靶向探针F-RGD-GE11@USPIO的靶向性优于单靶向探针。磁共振成像表明:F-RGD@USPIO可特异性靶向肿瘤组织,并提高肿瘤组织的磁共振信号。F-GE11@USPIO和F-RGD-GE11@USPIO由于修饰后团聚,粒径增大,T造影效果减弱,对肿瘤部位信号的增强效果不明显。PET成像评价放射性[F]标记颗粒的体内行为:F-USPIO颗粒的血液半衰期为35 min,F-USPIO颗粒通过尾静脉注射30 min后,大部分被肝和肾摄取,通过尿液和粪便代谢出体外,而肌肉、脑部、骨骼部位无明显信号,说明无明显的[F]离子和[F]2-氟叠氮乙烷从颗粒上脱落,F-USPIO在体内具有很好的放射性稳定性。