具有选择性激活Th2免疫活性的α-GalCer类似物的设计与合成

作     者：胡丽彦 

作者单位：江西师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杜宇国

授予年度：2019年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：KRN7000 OCH CD1d Th2型细胞因子 选择性 iNKT细胞 

摘      要：选择性激活iNKT细胞的作用使得α-GalCer具有重要的潜在应用价值。目前对α-GalCer的研究越来越多,本文在总结现有研究的基础上,利用计算机辅助药物设计的方法,基于对受体TCR的结构分析,通过修饰α-GalCer糖环的C4和C6位得到新的α-GalCer的类似物,并用分子对接的方法预测其生物活性。合成了其中得分较高的几个类似物,并通过体内活性测试验证了我们的预测。全文分为三章:第一章KRN7000是α-GalCer类化合物的明星分子,具有抗肿瘤、抗真菌、抗结核病等多种体外生物活性,能通过激活iNKT细胞介导细胞免疫或体液免疫。本章综述了KRN7000结构修饰的研究进展,并结合α-GalCer/CD1d/TCR三元复合物中的结合位点,针对该分子中的糖环、糖苷键、神经酰胺、烷基链等四个部分的修饰分别进行了详细的论述。同时也对具有Th1/Th2导向的类似物的结构特点进行了对比分析,对未来的研究工作具有一定的指导意义。第二章基于对受体TCR的结构分析,我们通过在OCH(缩短脂肪链的α-GalCer类似物)的糖基C4或C6位引入亲水性或芳香性基团设计得到一系列α-GalCer类似物,并借助分子对接方法预测其活性。分子对接结果显示这些化合物可能具有诱导Th2选择性免疫响应的作用。为了检验计算预测是否合理,我们从所设计的新化合物中挑选了五个预测活性较好的目标物(化合物2-5,2-9,2-10,2-11,2-12),首次完成了它们的全合成,并对化合物2-5,2-9,2-10进行了生物活性测定。结果表明,和参照物KRN7000相比,我们设计化合物2-5,2-9,2-10均可诱导Th2选择性免疫应答,其中化合物2-9的Th2选择性强于已知的Th2选择性糖脂类化合物OCH。第三章本章主要对研究工作中所用到的计算方法、合成方法以及生物活性测定方法进行了详细的叙述。