意义未明的特发性血细胞减少症患者的临床与实验室特征分析

作     者：林艳霞 

作者单位：南方医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杜欣

授予年度：2019年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：意义未明的特发性血细胞减少症 骨髓增生异常综合症 Pre-MDS 染色体核型 基因突变 疾病转归 

摘      要：研究背景在临床工作中,我们经常碰见这样一群患者,他们表现为一系或多系血细胞减少伴不同程度的骨髓造血功能衰竭,行骨髓检查没有(或轻度10%)细胞发育不良,原始细胞数目5%,未见骨髓增生异常综合征(MDS)典型的细胞遗传学异常,不满足MDS的最低诊断标准,且排除其他疾病引起的继发性血细胞减少,对于这部分患者我们往往难以给出明确的诊断。有文献报道,这部分患者数目远远大于MDS患者,约为MDS的5倍。为了避免过度诊断以及更好地管理这部分患者,在2005年第八届国际形态学工作组骨髓增生异常综合征(IWGM-MDS)大会上,Mufti首次提出“意义未明的特发性血细胞减少症[idiopathic cytopenia with uncertain(undetermined)significance,ICUS]这一概念,用来定义这么一群不满足MDS最低诊断标准,又找不到其他病因的血细胞减少患者。目前认为ICUS是一组新的血细胞减少性疾病,临床上主要表现为贫血、出血和感染。研究发现,一部分ICUS患者可进展为MDS等血液或非血液系统疾病。近几年随着二代基因测序技术的发展,关于ICUS患者的临床特征以及发病机制的研究也越来越深入。研究发现约35%的ICUS患者携带与MDS相关的基因突变,特别是对于伴有轻度病态造血的ICUS患者,超过60%的患者携带基因突变,而不伴病态造血的ICUS只有20%的比例发生基因突变,平均每例患者基因突变的个数为1.3-1.5,其中以TET2、DNMT3A、TP53、ASXL1、EZH2、U2AF1基因突变最为常见。而且研究发现携带基因突变数目越多,等位基因突变频率(VAF)越高,进展为MDS等髓系肿瘤的风险可能越高。然而,也有研究随访多年,结果显示即使ICUS患者携带MDS相关基因突变,也未发现其进展为MDS或其他髓系肿瘤,并且其外周血血细胞计数仍然保持稳定。目前,关于ICUS的认识很少,有限地回顾性系列研究,对于ICUS进展为明显MDS或其他血液肿瘤的可能性报道并不一致。ICUS患者可能是异质性的,一些ICUS患者的病理生理学可能与MDS不同。然而,这些病例的发病机制尚不清楚。如何预测这种疾病为良性或恶化?目前对临床医生来说是一个巨大的挑战。方法:回顾性分析广东省人民医院血液科自2009年1月至2018年9月收治的149例ICUS患者,收集他们所有资料,对其临床与实验室特征进行总结性分析。结果:1.149例ICUS患者中,男性86例,女性63例,男:女为1.36:1,中位年龄51岁(范围:1-83)。6例具有肿瘤家族史,全部均为其父亲患有胃肠道恶性肿瘤。5例伴有局限性淋巴结肿大,11例伴有脾大,5例伴有肝大,其中仅有3例同时表现为肝脾肿大。全部患者均排除化学性、放射性及化疗药物接触史。2.149例中,128例表现为贫血,118例表现为血小板减少,94例表现为中性粒细胞减少。外周血中以三系减少最为常见(53%),77%的患者存在粒系病态造血。骨髓病态造血比例与年龄呈正相关性,病态造血≥10%的ICUS患者发病年龄明显大于不伴病态造血的ICUS患者(P=0.013)。3.染色体核型:127例患者中,异常核型12例(9.4%),正常核型115例(90.6%)。核型异常组有3/12例(25%)进展为MDS,中位进展时间为24个月(5-80);核型正常组有22/115例(19.13%)进展为MDS,中位进展时间为34.5个月(5-115),两组在疾病进展、中位进展时间上差异均无统计学意义(P=0.417;P=0.69)。其中核型正常组有5/115例在疾病进展时复查核型出现异常,包括2例+8,1例5q-,1例7q-,1例20q-合并非整倍体。4.63例患者中,WTI基因异常表达27例(43%),在骨髓中的表达中位值为7.39(0-53.52),外周血中位值为0.195(0-4.23)。其中4例在进展为MDS时,复测骨髓WT1水平明显升高,疾病前后比较差异具有统计学意义(P=0.02)。5.基因突变:71.1%(37/52例)的患者基因突变阳性,28.9%(15/52例)基因突变阴性,其中以TET2、RUNX1、ASXL1、FAT1及SRSF2突变最为常见,平均每例ICUS患者基因突变个数为1-6个,其中30%(11/37例)携带≥3个突变基因,51.35%(19/37例)携带MDS相关基因突变。伴有基因突变的ICUS患者有8/37例(21.62%)进展为MDS,不伴基因突变的ICUS患者有1/15例(6.6%)进展为MDS,两者差异有统计学意义(p=0.00)。6.中位随访时间为50(2-450)个月,其中7例失访(失访率4.7%),剩余142例患者中位生存时间为61个月(95%CI52.34～69.65),5年生存率为67