Hsp90抑制剂AT13387的合成工艺研究

作     者：冯文艳 

作者单位：北京工业大学 

学位级别：硕士

导师姓名：闫红

授予年度：2018年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：Hsp90抑制剂 AT13387 2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸 5-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)异二氢吲哚 合成工艺 

摘      要：热休克蛋白(heat shock proteins,Hsps)是机体在应激状态下合成的一组蛋白质分子,主要功能是参与维持其客户蛋白的正确折叠,使蛋白能够形成生理功能所需构象,从而在调节蛋白合成与降解平衡及蛋白定位中发挥重要作用。Hsp90对于其客户蛋白的装配、运转、折叠以及降解发挥着十分重要的作用,许多客户蛋白是致癌基因的表达产物,其中多个已是临床上明确的抗肿瘤药物作用靶点。非安莎霉素(AT13387)是一种新型的Hsp90抑制剂,是体外实验中药效最持久的一种抑制剂,已越来越广泛的应用于晚期肿瘤特别是顽固性肿瘤的临床研究。目前已知的AT13387的合成主要是由两个关键中间体2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸(A)和5-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)异二氢吲哚(B)的缩合和还原得到。通过对AT13387两个关键中间体A和B合成工艺的研究,可以为AT13387提供原料易得、操作简单和适合大规模工业化生产的合成工艺,为AT13387的国产化等方面的研究提供一定的理论依据和实验基础。2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸(A)的合成工艺研究。综合文献报道,确定化合物A的合成路线是以2,4-二羟基苯甲酸甲酯为原料,经过“一锅法的Friedel-Crafts酰基化和Fries重排反应、亲核取代反应、Wittig反应和酯水解4步操作,终产率为65.8%,纯度为99.6%。在2,4-二苄氧基-5-异丙烯基苯甲酸的合成过程中,探讨了反应体系、投料比、反应温度、溶剂和析晶终止温度等对化合物A得率的影响,确定各步反应最佳合成条件。“一锅法的引入不仅简化了操作步骤,还提高了反应得率。5-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)异二氢吲哚(B)的合成工艺研究。综合文献报道,化合物B的合成是N-Bn-哌嗪基-异二氢吲哚的还原脱苄基过程。作为重要中间体N-Bn-哌嗪基-异二氢吲哚合成是以偏苯三酸酐为原料,经过胺解、缩合和还原,或者经胺解、还原、磺酰化和亲核取代而得到。通过对N-Bn-哌嗪基-异二氢吲哚合成过程中所涉及的反应体系、温度、溶剂和投料比等的优化研究,确定适合化合物B的合成路线,该合成路线具有起始原料简单易得、成本较低和路线相对较短等优点。最后,化合物A和B经缩合和还原得到目标化合物AT13387。所有化合物的结构均经HNMR、CNMR和MS确证。