大环酯肽Krisynomycin的全合成研究

作     者：李小杭 

作者单位：厦门大学 

学位级别：硕士

导师姓名：刘剑;韩守法

授予年度：2018年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：抗生素 Krisynomycin 全合成 

摘      要：抗生素作为临床常用的抗感染药物,挽救了无数感染病人的生命,与人们的生命健康息息相关。然而,由于人们对抗生素的滥用以及细菌自身进化所产生的耐药性,临床医生面对耐药菌感染时常面临无药可用的困境,因此新型抗生素的研发显得迫在眉睫。大环酯肽类天然产物Krisynomycin是一种作用于细菌信号肽酶I(SPaseI)的新型抗生素,但是由于其天然丰度极低,限制了它进一步走入临床的可能性。因此,发展一种简洁高效的策略用于合成Krisynomycin及其衍生物,对于Krisynomycin的药物化学研究具有重要的意义。本论文主要针对Krisynomycin进行全合成探索,包括以下内容:首先是介绍了有关抗生素及其靶标、细菌信号肽酶I及其抑制剂、色氨酸衍生物的合成和固相多肽合成等的研究背景。其次分两个方面介绍了具体的研究工作:(1)采用多条路线对两个色氨酸衍生物的合成进行研究,其中以L色氨酸为起始原料通过7位选择性硼化、取代反应等步骤,最终以7步24.4%的产率合成了色氨酸衍生物1。(2)对固相合成大环酯肽的策略进行了研究。先将丝氨酸的侧链羟基连在2-氯三苯甲基氯(2-CTC)树脂上,然后依次连接上其它氨基酸,再通过分子内缩合、侧链去保护和氧化,最后从2-CTC树脂上切除得到大环酯肽分子3.18。最后是研究总结和展望。本论文完成了色氨酸衍生物1的合成,尝试了色氨酸衍生物2合成,进行了大环酯肽分子的固相合成探索,为Krisynomycin的合成奠定了基础。Krisynomycin的全合成不仅能开发一类新的抗生素,还能为该类天然酯肽大分子的合成提供重要的合成思路。