细胞色素P450 2C19在中国汉族人群正常组织中的分布及其与肿瘤组织中的表达差异研究

作     者：吴敏良 

作者单位：浙江大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈枢青

授予年度：2003年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：细胞色素 变异等位基因 中国汉族人群 大肠癌细胞株 基因突变 致癌原 宫颈癌细胞株 药物代谢 肝癌细胞株 肝癌病人 

摘      要：背景与目的细胞色素P450 2C19(CYP2C19)是人体内进行药物代谢的主要代谢酶，其参与代谢的药物包括美芬妥因、奥美拉唑、安定、氯胍、心得安和一些抗抑郁药等。CYP2C19基因存在多态性，它是引起一系列重要的临床药物的药代动力学巨大差异的根源所在。根据其基因型改变而引起酶代谢活性的改变，可以将人群根据对S-美芬妥因的4’羟化能力很清楚地分为二大类：强代谢(EMs)和弱代谢(PMs)。在正常人群中，其基因型就预示着相应的表型。到目前为止已经有15种导致PM表型的变异等位基因(CYP2C192到CYP2C1915)得到证实。影响CYP2C19酶活性的因素除了基因多态性以外，还有饮食因素、环境因素、药物间的相互作用以及疾病状况等。同时EM和PM基因型与表型的分布存在很大的民族差异性，东方人群的PMs发生率明显高于其他民族。 CYP2C19酶强代谢或弱代谢表型都会影响癌症易感性，强代谢表型可以对前致癌原进行快速代谢为致癌原，对DNA造成损害而介导癌症的发生;弱代谢表型则对外源性的致癌物不能有效地进行去毒性而发生癌变。M.L Williams等在对16例有病理进展的癌症病例的CYP2C19基因型与表型分析表明，CYP2C19酶活性的降低可能影响到正规的肿瘤治疗过程中化疗药物的有效性与毒性作用。同 浙 江 大 学 硕 士 研 咒 生 毕 业 论 文 时 CYI。ZCIg基冈型与表型的不相符也能反映药物代谢能力的变化，RJ此基因型／ 表型探针能用于病人疾病进展过程中发生的酶活性的改变情况。 细胞色素 P450 ZC亚型的组织学定位，己经有许多学者对其 mRNA的表达进 行了旬究与报道。Zeldjn等贝1在肾脏组织＊检测到了CYPZCS 和CYPZCgmRNA。 Ilukkanen等【‘川用单一的CYPZC引物，运用l｛T—PCR技术在肺小义气管一肺泡的 巨噬细胞户检测到CYPZC ***。＊ i。a等Nk＆道了在肺的微粒体中有CYPZCS 蛋白的表达。Mace等n’」在支气管粘膜和周围肺组织中检测到 CYPZCS和 CYPZC18 芒 ＊RNA的转录口McF。灯en等【‘叩U在成人脑组织中检坝到了CYPZCS 和CYPIAI的 mRNA;Huarlg等［‘爿又在乳腺组织中检坝到了 CYPZC。RNAs，但没有检测到个别的 CYpZC亚型。Z。phi，OpOu工OSN’］在成人表皮炎病人中发现其 CYpZC18mRNA的表达 是很丰富的。有学者对个同时期的胎盘中 CYPZC mRNA的表达情况进行分析显不， 在成熟期的胎盘中没有 CYPZC TflRNA的表达，但在二个月的胎盘中则可检测到 CYI。2（：。RNA的农达。 CYPZC19作为 CYPZC亚类中的一员，它主要是在且f细胞内合成并发挥其代谢 作川的，在肝外组织中的分布是很少的。r ***等口‘］对器官库中的组织肾上 腺、紫丸、前列腺、肾脏、卵巢等提取的RNA，和直接购买的脑、于宫、乳腺。 帅和I－：指肠的总RNA一起川特异性Cy陀CS、CU’2C9、CY卜2C18、CYPZCm引物 对肝外组织中CW。ZC。m1训A的分小恬况进行研究分析表明，在肾、肾上腺、帅。 了宫。乳腺和卯巢。－fi检测到CW’2C8 11;RN八;在肾、睾丸、肾上腺、前列腺和卵巢 一。纵织中有C川’2C9m1川A：CYI’冗m 帜N八则只在脑、子官和乳腺中有表达，介 肾赃中方撇量的表达;CYI’ZC19 m＊八除了在卜－二指肠中有少量的表达外，其他 的肝外纵织中均无CYPZC 19;以N八的农达。 。t－。口人群的nP儿19 卜M。表企厂／博囚多态性的研究c经有很多学者进行 八08 心 第2 山 浙 江 大 学 项 士 研 兜 生 毕 业 论 文 了研究，也已经阐明PMS的发生率明显高于西方人群。由于中国人群的饮食结构 与西方人群相比存在着很大的差异，同时又受到地理环境等因素的影响，有可能 使 CYPZCIg mRNA在不同组织的分布情况与西方