重组抗CD20人源化单克隆抗体的非临床药代动力学与药效动力学研究

作     者：董增祥 

作者单位：中国人民解放军军事医学科学院 

学位级别：硕士

导师姓名：宋海峰

授予年度：2008年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：rh-anti-CD20zumAb 流式细胞法 药代动力学 药效动力学 

摘      要：目的:研究重组抗CD20人源化单克隆抗体(rh-anti-CD20zumAb)在猕猴体内的药代动力学/药效动力学(PK/PD)特征。 方法:采用流式细胞法研究rh-anti-CD20zumAb在猕猴体内的药代动力学与药效动力学,并进行PK/PD相关分析;采用放射性同位素标记法结合TCA酸沉淀法与凝胶高效液相色谱分析方法(SHPLC)研究rh-anti-CD20zumAb静脉滴注(vd)给药后rh-anti-CD20zumAb在猕猴体内的分布、代谢和排泄的情况。 结果和结论:1、猕猴静脉滴注rh-anti-CD20zumAb低、中、高三个剂量之比为1:3:10,峰浓度(Cmax)比为1:2.2:7.5,药时曲线下面积(AUC)之比为1:2.5:4.9。AUC的增加与剂量的增加不成正比,提示随着药物滴注剂量增大药物在体内的药动学行为可能存在非线性的过程。2、猕猴每周静脉滴注给药1次(30 mg·kg-1)rh-anti-CD20zumAb,连续给药4次,蓄积因子为1.8±0.5(P0.05)提示可能有药物的蓄积。3、流式细胞仪检测正常猕猴CD20阳性的B淋巴细胞平均值为23.8 %±7.7 %。静脉滴注不同剂量rh-anti-CD20zumAb后30min内猕猴血中B淋巴细胞均低于0.2 %,至药后20天除小剂量组外其余各组仍未检测到B淋巴细胞,表明各个药物剂量达到了对正常CD20阳性B-淋巴细胞的迅速和长效作用及恢复的剂量依赖性。4、放射性同位素(125I)标记rh-anti-CD20zumAb(10 mg·kg-1)给予猕猴vd后组织分布结果显示:放射性主要分布在血清、肾、脾、肝、肺、骨髓、心脏等,与其他生物技术药物相比该药物在骨髓和脾脏中有较高的浓集。5、rh-anti-CD20zumAb在脑组织浓度较低,表明不易透过血脑屏障。6、rh-anti-CD20zumAb代谢物主要经泌尿系统排泄,少量从粪中排出。7、空白猴血浆体外加入125I-rh-anti-CD20zumAb,在4℃平衡12小时后进行SHPLC分析,未见与血浆蛋白结合与降解。