新型ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对MPP～+所致帕金森病模型鼠的神经保护作用及其机制研究

作     者：杨颜菁 

作者单位：南京医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：胡刚

授予年度：2006年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：AfP敏感性钾通道 埃他卡林 帕金森病 MPP+ 星形胶质细胞 谷氨酸转运体 TNF-α 

摘      要：新型ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对MPP所致帕金森病模型鼠的神经保护作用及其机制研究 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常见的老年神经系统退行性病变，临床表现为运动徐缓、静止性震颤、肌僵直以及平衡功能失调等症状。PD的主要病理及生化改变为黑质-纹状体通路的多巴胺(dopamine，DA)能神经元退行性变、Lewy’s小体的出现以及纹状体DA含量的绝对减少。目前线粒体功能障碍、氧化应激、兴奋性毒性、遗传因素以及炎症被认为是参与DA能神经元死亡主要病理机制，但是对于导致DA能神经元变性、死亡的机制目前仍不清楚。目前临床上PD的主要治疗措施是应用拟DA药左旋多巴(L-DOPA)替代疗法，尽管L-DOPA能缓解大多患者的症状，但不能阻止病程的进展，且长期使用易出现随意运动障碍、心血管功能异常等许多严重的不良反应，这已成为困扰PD临床治疗学的一大难题。因此，加强PD的病因学研究，发现研制治疗PD理想新药的有效靶标，对于提高人类健康水平具有重大意义。包括本实验室在内的研究工作表明，调节脑内神经胶质细胞的功能是神经保护的重要新策略。 ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channels，K)首先在心肌细胞上发现，随后发现其广泛分布在多种组织和细胞。K是一种耦联细胞电活动和代谢、以细胞内的ATP／ADP水平为门控因素、非电压依赖性的特殊钾离子通道。近年来，包括本实验室在内的研究表明：K特别是线粒体K(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel channel，mito-K)开放是重要的神经保护靶标，不仅是急性缺血缺氧、氧化应激等病理因素所致损伤时重要的内源性保护机制，而且在神经元受损中、后期的神经炎性病理反应以及神经元凋亡中也发挥重要的保护作用。新型K开放剂埃他卡林(iptakalim，IPT)是我国学者自行设计、合成的脂肪仲胺类小分子化合物，具有易透过血脑屏障、在不扩张血管和降低血压的剂量时即