～（99m）Tc标记Bombesin & ～（177）Lu标记RGD多肽放射性药物的研究

作     者：史继云 

作者单位：中国原子能科学研究院 

学位级别：硕士

导师姓名：王凡

授予年度：2007年

学科分类：0831[工学-生物医学工程（可授工学、理学、医学学位）] 100207[医学-影像医学与核医学] 1006[医学-中西医结合] 1002[医学-临床医学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 08[工学] 1010[医学-医学技术（可授医学、理学学位）] 100106[医学-放射医学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：蛙皮素 胃泌素释放肽受体 99mTc 协同配体 结肠癌 RGD多肽 整合素avβ3 177Lu 双功能螯合剂 神经胶质瘤 动物实验 

摘      要：本论文研究了蛙皮素BN和RGD多肽的放射性标记物在肿瘤受体显像中的应用，考察了不同协同配体和双功能螯合剂对放射性标记物的化学性质、药代动力学和生物特性的影响。 首先，已经报道的放射性核素标记的蛙皮素BN多用于前列腺癌的诊断和治疗，而Cassano等的研究表明HT29结肠癌肿瘤细胞也过度表达GRP受体，为了开发此靶点的受体显像剂，我们尝试以Tc标记连有双功能螯合剂HYNIC的蛙皮素类似物BN(7-14)NH片段(HYNIC-β-Ala-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH)用于结肠癌的诊断显像。在其Tc标记方法中，分别以TPPTS(三苯基膦三间磺酸钠盐)、IsoNIC(异烟酸)和PDA(2，5-二羧酸吡啶)作为协同配体得到三种三重配体标记物[Tc(HYNIC-BN)(Tricine)(TPPTS)]、[Tc(HYNIC-BN)(Tricine)(IsoNIC)]和[Tc(HYNIC-BN)(Tricine)(PDA)]。研究发现，三种标记物都能获得高标记率，且都有良好的体外稳定性;通过荷HT29结肠癌裸鼠体内分布和代谢实验发现，亲水性最好的标记物[Tc(HYNIC-BN)(Tricine)(TPPTS)]具有最佳的体内代谢分布特征，表现在其胃肠道放射性浓聚少，肾清除快，能显著地降低腹腔正常组织的放射性本底。选其用于荷瘤鼠的γ显像，我们得到了肿瘤定位显影非常清晰的γ显像图。以上实验数据表明，不同的协同配体能对HYNIC-BN的Tc标记物的生物性质产生了显著性的影响。而γ显像结果则证明，Tc标记的BN多肽示踪剂可应用于结肠癌显像，其中[Tc(HYNIC-BN)(Tricine)(TPPTS)]将是一种候选的有潜力的结肠癌受体显像剂。 其次，我们用Lu标记三种不同双功能螯合剂偶联的RGD多肽E[c(RGDfK)]，并对其体内外性质进行评价。三种标记物Lu-DTPA-Bz-E[c(RGDFK)]、Lu-DOTA-E[c(RGDFK)]和Lu-DOTA-Bz-E[c(RGDFK)]均可获得满意的标记率和放化纯，且在生理盐水和胎牛血清(FBS)体系中均有良好的稳定性。三种标记物的脂水分配系数LogP没有显著性差异，这与它们的HPLC保留时间相一致。三种化合物DTPA-Bz-E[c(RGDFK)]、DOTA-E[c(RGDFK)]和DOTA-Bz-E[c(RGDFK)]与U87MG细胞表达的整合素αβ结合的IC值分别为3.23±0.78 nM、2.35±0.75nM和5.88±0.35nM，表明它们与整合素αβ结合能力没有显著性差异。三种标记物因为双功能螯合剂不同而有不同的Lu螯合结构、带有不同的分子电荷和不同的供电原子，但它们在荷U87MG神经胶质瘤裸鼠体内的生物分布和体内代谢特征很类似。选取Lu-DOTA-Bz-E[c(RGDFK)]进行荷瘤裸鼠的γ显像，得到了令人满意的显像效果。实验证明环状E[c(RGDfK)]二聚体结构是其Lu标记物生物性质的决定性因素，而本实验中的三种双功能螯合剂没有引起标记物生物活性的显著性差异，本研究为进一步研制靶向整合素αβ的肿瘤治疗剂奠定了基础。