Streptococcus gallolyticus感染与结肠癌相关性的初步研究

作     者：刘聪敏 

作者单位：哈尔滨工业大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杨焕杰

授予年度：2015年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：结肠癌 感染 解没食子酸链球菌 炎症微环境 甲基化 

摘      要：感染是结肠癌(Colorectal cancer,CRC)的主要诱发因素之一,但是候选“致癌菌导致结肠病变过程中的关键分子及调控机制仍不清楚。已有文献报道,解没食子酸链球菌(Streptococcus gallolyticus)可能改变结肠微环境,通过炎症恶性循环使得机体转变为倾向肿瘤形成的高危状态。迄今为止,有关该菌致癌感染与结肠癌相关性的流行病学研究仅局限于欧美等西方国家,而亚洲地区的相关研究仍十分匮乏。致癌感染菌与肠病患者的临床病理分期或者肿瘤恶性程度的关系,致癌菌感染是否加速了肿瘤发生发展的进程尚无定论。本研究针对80例中国北方地区(黑龙江省哈尔滨市及周边县市)结肠癌临床样本,检测分析发现,解没食子酸链球菌在病灶组织中的感染率达41.25%(33/80),远远高于近端癌旁组织和远端正常组织(后者感染率分别为26.25%和12.5%),提示致癌菌感染可能具有组织靶向性。结合检测样本的信息进行统计分析结果提示,解没食子酸链球菌感染与病理分期、性别、年龄、家族肿瘤遗传史、长期吸烟和饮酒、是否发生癌转移以及淋巴受累等因素未体现出显著一致性,提示致癌菌易感人群不具有显著的选择性。在此基础上,为进一步研究解没食子酸链球菌感染与结肠炎症微环境形成的关系,本研究重点分析了解没食子酸链球菌感染是否影响炎性因子NF-κB、TNF-α、IL-1、COX-2以及宿主重要的免疫分子TLR2的表达。结果表明,NF-κB、TNF-α、IL-1、COX-2及TLR2的m RNA表达水平与致癌的感染显著正相关(p0.05),进一步提示解没食子酸链球菌感染可能具有促进宿主肠道炎症微环境形成,并且可能激活了TLRs信号通路。此外,解没食子酸链球菌感染对不同种属(人源和鼠源)结肠肿瘤细胞的增殖均具有促进作用;不同生物亚型的菌株,解没食子酸链球菌(生物I型)黏附肠癌细胞的能力以及在体外模拟肿瘤微环境下的增殖能力均为最强。实验结果提示,不同生物亚型的菌株致病力可能存在差异,与已有文献报道相符。考虑到解没食子酸链球菌感染与结肠微环境之间存在显著交互作用,而结肠癌相关基因甲基化又是结肠上皮细胞恶性转化过程中的重要事件。因此,在获得前期实验结果基础之上,本研究进一步分析了解没食子酸链球菌感染对结肠癌相关基因甲基化的影响。结果发现,抑癌基因CADM1、CDKN2B、OSMR、CDO1、BMP3和NR3C1的甲基化水平与解没食子酸链球菌的感染显著正相关(p0.05),而促癌基因PROM1、ABCB1和CYP1B1的甲基化水平与解没食子酸链球菌的感染显著负相关(p0.05)。由此推测,解没食子酸链球菌感染可能通过破坏结肠稳态,进而影响相关基因的甲基化水平,具体机制仍需要进一步探讨。本研究解析了结肠癌候选致癌菌解没食子酸链球菌的感染多发于结肠癌患者病灶组织,解没食子酸链球菌的感染促进了结肠炎症环境形成,并影响了结肠癌相关基因的甲基化状态,初步探究了解没食子酸链球菌感染与结肠癌发生、发展的相关性。期望为设计基于“致癌菌感染的结肠癌预防和治疗新策略打下基础。