罗替戈汀盐酸盐的合成研究

作     者：左洪剑 

作者单位：北京化工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杜洪光

授予年度：2007年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：罗替戈汀盐酸盐 拆分 帕金森病 下肢多动综合症 多巴胺 

摘      要：罗替戈汀(Rotigotine)盐酸盐为5-羟基-2-氨基四氢化萘衍生物,是一种具有高度特异性的非麦角多巴胺DA2受体激动剂,用于治疗早期的帕金森病和下肢多动综合症。 本论文以1,6-二甲氧基萘为原料,经Na/EtOH还原和水解生成5-甲氧基-2-四氢萘酮,与正丙胺还原胺化制备外消旋体2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氢化萘。经拆分合成手性的(-)-2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氢化萘,再去甲基反应得到(-)-2-(N-正丙基氨基)-5-羟基四氢化萘,经胺的烷基化反应制备得到光学纯的罗替戈汀盐酸盐,总收率达到了7.4%。中间体和产品的结构经元素分析、红外吸收光谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱表征。此外,产品罗替戈汀结构还经质谱和X-射线单晶衍射表征。 完成了对整个合成工艺的改进和优化,采用改进的1步法还原胺化反应,不仅简化了合成工艺,而且收率从72.5%提高到了88.7%。经过实验室多次放大实验研究,可以证明整个合成工艺路线可以进行放大实验。 本论文还对手性中间体(-)-2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氢化萘盐酸盐的合成进行了研究。通过研究发现,具有潜手性单元的化合物5-甲氧基-2-四氢萘酮与手性试剂D-α-苯乙胺反应生成非对映异构体。与1-碘代丙烷试剂发生胺的烷基化后酸化,转化为非对映异构体2-(N-1-甲基苄基-N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氢化萘盐酸盐。在乙酸乙酯溶剂中洗涤,最终能分离出单一的构型的非对映异构体,经还原脱苄基反应,可以得到手性中间体(-)-2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氢化萘盐酸盐。此合成方法未见报道。