硫酸头孢喹肟的合成工艺研究

作     者：武晓青 

作者单位：河北科技大学 

学位级别：硕士

导师姓名：尚青;梁策

授予年度：2016年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100705[医学-微生物与生化药学] 10[医学] 

主      题：头孢菌素 硫酸头孢喹肟 7-ACA 7-ACQ氢碘酸盐 合成工艺 

摘      要：硫酸头孢喹肟是20世纪80年代由德国赫斯特公司研制,1993年上市,作为第四代动物专用的头孢菌素类抗生素,因其良好的药理学性质而被广泛关注,是一种很有前途的抗感染药。本文简单介绍了头孢菌素类药物的作用机制和研究进展。重点研究了硫酸头孢喹肟的合成方法,以降低成本、提高收率、节能环保为目的对工艺路线进行考察。工艺路线一以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,以二氯甲烷作为反应溶剂,代替传统溶剂氟利昂,通过“一锅法经硅烷化反应,碘代反应、亲核取代反应及脱保护步骤得硫酸头孢喹肟重要中间体7-氨基头孢喹肟(7-ACQ)氢碘酸盐;以丙酮和水为缩合反应溶剂,在三乙胺的作用下中间体与AE-活性酯发生缩合反应,经硫酸酸化后得硫酸头孢喹肟。对每步反应进行工艺优化,得出较佳的反应条件,优化后反应条件更加温和,绿色环保,减少原料的使用。在较优条件下硫酸头孢喹肟收率为61.67%,纯度为98.67%。工艺路线二以7-ACA为原料,以乙醇为反应助溶剂,四丁基氯化铵为相转移催化剂,原料首先与AE-活性酯反应制得头孢噻肟酸。5,6,7,8-四氢喹啉与头孢噻肟酸再通过“一锅法经硅烷化反应、碘代反应、亲核取代反应及脱保护过程得到头孢喹肟氢碘酸盐,再用硫酸酸化得硫酸头孢喹肟。对工艺路线进行优化,在较佳反应条件下硫酸头孢喹肟收率达55.88%,纯度为98.17%。与路线一相比,产品色泽差,收率低、纯度低。最后,产品结构经红外光谱分析(IR)、核磁共振氢谱分析(1H-NMR)、核磁共振碳谱分析(C-NMR)、质谱分析(MS)确证。