以过氧化物为甲基源的丙烯酰胺类化合物甲基化反应研究

作     者：谭方林 

作者单位：湖南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李金恒;宋仁杰

授予年度：2017年

学科分类：07[理学] 070303[理学-有机化学] 0703[理学-化学] 

主      题：有机过氧化物 二叔丁基过氧化物 丙烯酰胺 烯炔 环化反应 甲基化反应 

摘      要：甲基是天然产物和有机小分子药物中最常见的含一个碳的官能团之一,在2011年全美前100种最畅销药物中有67%种药物分子中有这种最简单烷基官能团直接与碳原子相连的结构存在,甲基也在这些药物中对于调节分子的生物学和理化性质上有着极其重要的作用。尽管诸多甲基化反应方法已经得到开发,在此过程中,除了传统的甲基化试剂得以广泛应用,一些新的甲基化试剂也成功吸引了广大研究者的研究兴趣。在这些甲基化反应中,大多需要大量的碱、过渡金属催化剂(尤其使用一些贵金属如Ru、Rh、Pd等)和其他添加剂来促进反应的进行。目前,在N、O、S等杂原子上进行甲基化反应方法研究比较成熟,这类反应在有机合成中也得到了广泛的应用。然而开发一种直接在化合物的碳端进行甲基化反应,从而构建新的碳-碳键研究较少且具有很大发展潜力,特别是C(sp3)-C(sp3)的构建。因为活性问题,对C(sp3)-H键的活化进行C(sp3)-C(sp3)键的构建目前仍是有机合成研究领域中最具有挑战性的课题之一。近年来,过渡金属催化甲基化反应直接构建碳-碳键的模式已取得了一定的进展。例如过渡金属催化的C-H活化形成金属有机中间体,然后与亲电或者亲核的甲基化试剂反应进行甲基化反应,这种策略也已经成为直接构建碳-碳键进行甲基化最有效的方法。但是这一类方法依然摆脱不了需要使用昂贵的过渡金属和其他添加剂等问题,构建C(sp3)-C(sp3)键的甲基化反应实例也不多。因此,开发一种新的策略实现对烯烃C=C键进行甲基化反应构建C(sp3)-C(sp3)键的方法显得尤为紧迫。本论文主要研究了过氧化物为甲基源参与的丙烯酰胺类化合物的甲基化反应。本论文的内容主要包括以下几个方面:(1)根据构建碳-碳键的方法和类型,对目前构建碳-碳键的甲基化反应研究进展进行详细的评述,分别包括:(ⅰ)甲基化试剂与C(sp)反应构建C(sp)-C(sp3)键的甲基化反应;(ⅱ)甲基化试剂与C(sp2)反应构建C(sp2)-C(sp3)键的甲基化反应;(ⅲ)甲基化试剂与C(sp3)反应构建C(sp3)-C(sp3)键的甲基化反应;(ⅳ)过氧化物作为甲基源的甲基化反应。(2)发展了在无需金属催化剂条件下,以二叔丁基过氧化物(DTBP)作为甲基化试剂,实现了N-(2-(芳基炔基)苯基)丙烯酰胺类化合物的甲基化串联环化反应,该反应可以通过控制反应底物的丙烯酰胺上C=C键的官能团实现反应化学选择性控制:即可以选择性直接通过自由基甲基化/环化串联过程,也可通过自由基甲基化/1,5-氢迁移/环化串联过程进行,从而高选择性合成含五元和六元环的稠环化合物。(3)在无需过渡金属催化剂条件下,建立了以二叔丁基过氧化物(DTBP)作为甲基试剂的对N-(芳基磺酰基)丙烯酰胺类化合物甲基化串联反应。该反应经过1,4-芳基迁移和脱二氧化硫过程,最终实现了对烯烃C=C键的1,2-芳基甲基化反应,选择性合成含季碳中心且多一个碳的链状酰胺类化合物和环状吲哚酮类等等化合物。