乳清酸无溴合成工艺研究

作     者：代立 

作者单位：上海师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：揭元萍

授予年度：2013年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：嘧啶衍生物 2-酮-丁二酸二甲酯 Claisen 酯缩合 环合反应 

摘      要：乳清酸(维生素B13;H3dtpc)，酮式名称是1，2，3，6一四氢一2，6一二氧一4一嘧啶羧酸，烯醇式名称是2，6一二羟基嘧啶一4一羧酸，作为生物活体嘧啶基核酸生物合成过程中的有效前体，是一种重要的嘧啶衍生物，在生物和药物化学中发挥独特的作用。目前国内工业化路线主要采用顺丁烯二酸酐与尿素经溴化、脱溴反应而得，该工艺路线无论从原子经济性，还是从安全环保、产品质量（产品中含有溴杂质）方面来看都存在不足。本论文在总结前人工作的基础上，研究开发了一条绿色环保的乳清酸工业化生产路线。该合成路线以草酸二甲酯和乙酸甲酯为起始反应原料，通过Claisen酯缩合合成了关键中间体2-酮-丁二酸二甲酯，该中间体在酸的作用下与尿素环合反应得到关键中间体甲氧羧甲基乙内酰脲，甲氧羧甲基乙内酰脲在NaOH水溶液中重排反应得到乳清酸盐，乳清酸盐经过水解得到乳清酸。该工艺路线不需要使用溴素或者溴化物，因此最终的成品中不含溴元素，不仅提高了产品的质量，同时也更加经济、安全、环保。 该论文通过对Claisen酯缩合反应的温度，催化剂，溶剂，投料比，滴加速度进行了优化筛选，得到最优条件是在40℃反应条件下，以甲醇钠为催化剂，四氢呋喃为溶剂，投料摩尔比为草酸二甲酯：乙酸甲酯：甲醇钠=1:1.2:1.1，使得中间体2-酮-丁二酸二甲酯收率达到85%左右。通过对环合反应的催化剂和溶剂进行优化，使得中间体甲氧羧甲基乙内酰脲收率达到52%，乳清酸总收率约为38%。