基因表达中的随机波动

作     者：郑秀灯 

作者单位：北京师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李仲来;陶毅

授予年度：2008年

学科分类：0710[理学-生物学] 07[理学] 071007[理学-遗传学] 

主      题：基因表达 反馈调节 线性噪声逼近 内源噪声和外源噪声 蛋白质联级 噪声传递的可加性 

摘      要：在基因表达系统中,起调控作用的酶数量稀少,并且相关的mRNA和蛋白质分子数量在每个细胞中也很低,基因表达从本质上讲就是一个随机过程,是一系列低浓度物质参加的离散化学反应过程。由于化学反应发生是在有限反应物的随机碰撞之后发生的,碰撞的随机性导致了表达的随机波动(噪声)。选择一个合适的测度来衡量这种基因表达的随机波动大小引起了数学生物界的广泛关注。许多基因的转录和翻译过程受到很多调节因子的调控,比如化学反应下各种各样的酶。基因表达网络如何进行调控使基因在变化的环境中仍能保持表达量在一定范围内,这个问题已经变成该领域最重要的问题之一。近几年来,该领域发展了越来越多的用不同方法的数学模型和数值模拟用于描述基因调控网络的调控机制和探究其中潜在的调控原理。本论文用?-展开方法(也叫线性噪声逼近),蒙特卡罗模拟方法和矩阵论的知识探讨基因网络中的噪声问题。 在第二章中,我们用线性噪声逼近方法找到具反馈调节单基因表达系统稳态附近的统计学特征,具体的,标准化方差和标准化协方差之间满足的统计学上的恒等式。这个恒等式从统计上准确解释了,基因表达中要用标准化方差(σ2/ n 2,即方差除以期望的平方)作为基因表达随机噪声大小的测度而不是Fano factor的原因是,标准化方差揭示了基因表达中随机性和系统大小之间的本质联系。运用线性噪声逼近方法同时也得到这样的结论:对于mRNA和蛋白质,它们的噪声都可以分解成两个部分,一个来自系统中平均表达分子水平(内源噪声),另一个来自二者之间的相互作用(外源噪声)。我们的研究结果表明,在线性反馈调节下,对比两个具相同表达量但调节符号异号的基因,具负反馈调节的基因将有较小的表达噪声,即,负反馈调节会降低表达噪声。在基因表达的爆发量(一般理解成每个mRNA周期能翻译的蛋白质的期望分子个数)对于表达噪声的影响研究中发现,蛋白质的内源噪声将随着mRNA的爆发量的增加而减少,而外源噪声独立于爆发量大小。在得到这些理论分析的结果后,由于这些生化反应过程可以看成是一步生灭过程,我们用蒙特卡罗算法来进行相应的数值模拟。蒙特卡罗数值模拟的算法来源于1977年Gillespie对于耦合化学反应的随机模拟。相应的数值模拟的结果支持上述的理论分析结果。 在第三章中,我们用?-展开方法和矩阵论的知识研究蛋白质合成联级(也叫基因瀑布)网络中的随机波动情况。这一章的内容是建立在第二章中对噪声测度的讨论和内外源噪声的定义的基础上进行的。所谓蛋白质联级是指一个有序的蛋白质序列,第i个蛋白质对应的mRNA的转录只受上一级即第(i ? 1)个蛋白质调控,而第一级的蛋白质的转录水平假定是一常数。在这一章,我们关心两个方面问题:一个是系统稳态附近的敏感性分析,另一个是噪声(用第二章的标准化方差来测度)在联级中的传递性。对于系统稳态附近敏感性分析中,我们重点关心该蛋白质序列的分子数量的序列变化性质。我们尝试从理论上解释超敏感“all-or-none行为的发生条件,我们发现该现象发生条件决定于对于联级的输入水平敏感性,即第一级的蛋白质的浓度,它体现出一种标准的开关结构,同时还正比于爆发量和调节强度,而反比于分子的降解率,与具体的调节符号无关。对于噪声的传递性,同样用标准化方差来测量噪声大小,我们提出:(1)对于联级中的任何一个给定的蛋白质,上游的蛋白质的波动对它的贡献都是可加的,这样揭示了噪声在基因联级中是怎样传递的;(2)噪声输出水平可以看成是联级输入浓度和联级长度的函数,并且得到具体的函数表达式。我们用标准化协方差来测量两个蛋白质之间的统计相关性。在长度比较大的蛋白质联级中,在某些简单的条件下,联级的输入方差和输出方差可能是相互独立的。这个性质和蛋白质分子数序列性质相一致。相应的蒙特卡罗的数值模拟的结果再次证明了上述结果。我们的研究对于国外已有的实验结果提供了一种可行的理论解释:在基因联级中,噪声是逐级可加的。