胆碱酯酶抑制剂中毒时肠粘膜屏障功能和酸碱代谢异常以及宾赛克嗪的救治作用
作者单位：中国人民解放军军事医学科学院
学位级别：硕士
导师姓名：汪海
授予年度：2009年
学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学]
摘 要：胆碱酯酶抑制剂(ChEI)类毒剂中毒一直是民用医学和军事医学普遍关注的重要问题。ChEI中毒主要是通过抑制中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性,导致中枢内源性乙酰胆碱(ACh)过度蓄积,激动M和N受体,使中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统等产生M样和N样中毒症状,并导致上述靶器官发生多脏器功能障碍综合征(MODS)及多脏器衰竭(MOF)[1,2],而胃肠道是MODS直接受累的始动器官和靶器官。因此,胃肠道不仅仅是一个营养物质消化吸收的器官,而且胃肠道的功能状态直接影响着整个疾病的转归。ChEI中毒可造成胃肠粘膜屏障功能障碍,使细菌和内毒素发生移位,直接或间接促发过度炎症反应综合征(SIRS)和MODS,又进一步加重了胃肠粘膜屏障功能的破坏。临床上,ChEI中毒还可因发生呼吸衰竭和循环衰竭而引起严重的电解质紊乱及酸碱失衡,使机体内环境稳定性受到影响,造成心血管系统和中枢神经系统等障碍,也是ChEI中毒后致死的主要原因之一。因此,研究新型抗毒剂抗毒作用的同时,对ChEI中毒所导致的胃肠粘膜屏障功能障碍和酸碱平衡紊乱等病理生理变化的研究具有重要的治疗学价值。 目前,临床上最常用的ChEI中毒救治药物是M受体拮抗剂阿托品,但阿托品在治疗ChEI中毒时,仅仅强调其抗M作用而忽视了抗N作用的效果。本室前期研究发现,新型抗毒剂宾赛克嗪能够同时拮抗胆碱M和N受体,提高中毒动物的存活率,并且通过前期放射性配基结合实验研究显示,宾赛克嗪对胃肠平滑肌和肠粘膜乙酰胆碱M受体的阻断作用要弱于阿托品。本研究通过小鼠在体实验进一步发现,宾赛克嗪对肠粘膜屏障功能具有保护作用,而阿托品能破坏肠粘膜屏障的保护功能。由此我们推测,宾赛克嗪对肠粘膜和胃肠平滑肌细胞M受体的亲和力要弱于阿托品。此外,本研究还发现,宾赛克嗪在不用任何复能剂的前提下,能有效对抗ChEI中毒所引起的呼吸衰竭和循环衰竭,并同时改善或控制衰竭时所伴发的混合型酸中毒。以上研究结果,为指导ChEI中毒临床救治提供实验理论依据。 一、宾赛克嗪对胆碱酯酶抑制剂中毒所致胃肠道粘膜屏障功能损伤的影响以毒性最强、杀伤力最大的毒剂维埃克斯对健康小鼠进行染毒,制作内毒素模型,观察使用四种不同的药物进行救治,实验方法为将昆明小鼠570只,雄性,体重18-22g,被随机分为47组,正常组18只,其余各组维埃克斯模型组、宾赛克嗪治疗组18mg/kg、阿托品18mg/kg、血必净和山莨菪碱对照组平分。各组又依不同采血时间点1.5h、3h、6h、24h、48h、72h各被分为6组(n=12只/组)。给药过程为维埃克斯模型组(共六组)为直接给予维埃克斯0.02mg/kg皮下注射染毒。其余各治疗组分别于皮下注射维埃克斯0.02mg/kg前10min经腹腔注射救治药物,同时注射氯磷定10mg/kg。各组均与染毒后1.5h、3h、6h、24h、48h和72h取血检测血浆内毒素浓度。实验结果发现,与正常对照组比较,模型组1.5h血浆内毒素浓度为5.36±1.62kEU/L,升高将近2倍;之后逐渐升高,至24h浓度为11.47±3.90kEU/L,升高幅度将近6倍;血浆中异常增高可持续至48h,72h后恢复至正常对照组水平。说明模型的设计成功。宾赛克嗪组在1.5h和3h时,内毒素浓度显著低于模型组;在6h和24h血浆内毒素浓度异常增高的水平与正常对照组比较差异有统计学意义;至48h恢复正常。在相同实验条件下,阿托品组血浆内毒素浓度在1.5-24h显著高于模型组;说明使用预防救治药宾赛克嗪后,在同一时间1.5-24h范围内血浆中LPS的浓度并未随宾赛克嗪剂量的增加而相应的增加,相反有明显减少的作用;而在使用预防救治药阿托品后,在同一时间1.5-24h范围内血浆中LPS的浓度随阿托品剂量的增加有增加的趋势,在6h时使用宾赛克嗪药物救治后血浆中LPS的浓度明显要比使用阿托品药物救治后血浆中LPS的浓度低,并且两者之间有显著性差异。 由上可知,阿托品阻断胃肠道粘膜M受体后,对胃肠道粘膜的损害程度远比宾赛克嗪阻断胃肠道粘膜M受体严重。而对内毒素血症具有保护作用的药物血必净组和与阿托品具有相似作用原理的山莨菪碱组,血浆内毒素浓度在6h达高峰,显著高于模型组,同样能加重血浆中内毒素水平增高的程度,造成胃肠道粘膜屏障功能的损伤。由此可以推断,宾赛克嗪对胃肠粘膜M受体的亲和力要小于阿托品。 二、宾赛克嗪对胆碱酯酶抑制剂中毒所致呼吸衰竭和循环衰竭混合型酸中毒的影响 以戊巴比妥钠麻醉犬以后,行人工正压呼吸。再用梭曼累积染毒,方法为每次肌肉注射1/3LD梭曼(1LD=10μg/kg),每10min追加1次。虽然一直用呼吸机正压通气,但梭曼累积染毒(2LD左右)约1h时,仍导致犬呼吸衰竭发生及伴发循环系统功能紊乱。此时,pH值由染毒前的7.290±0.040降低
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