光热增强多重响应纳米水凝胶的制备及性能研究

作     者：张伟丽 

作者单位：湖北大学 

学位级别：硕士

导师姓名：何培新

授予年度：2017年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 07[理学] 070304[理学-物理化学(含∶化学物理)] 0703[理学-化学] 10[医学] 

主      题：氧化石墨烯 光热效应 纳米水凝胶 控制释放 

摘      要：作为癌症重灾区,我国每年因癌症而死亡的人口约为250万。然而,如今医疗上常用的治疗癌症的手段(化疗,放疗,手术切除等)并未改善这一窘迫的现状,这与广谱抗癌药物缺乏靶向性以及癌细胞内存在多药耐药机制有关。为了解决这些问题,科研工作者将目光集中于合成新型药物及开发智能药物载体上。智能药物载体可装载药物,再通过注射,口服等方式进入人体,直达病灶,并在癌细胞周围特殊的微环境刺激下释放药物,达到平稳持久给药的目的,减少了药物的毒副作用,降低多药耐药性。尽管智能药物载体具备许多优异的性能,但仍然存在一些亟待解决的问题:1.仅仅依赖于癌细胞内部微环境的特殊性进行药物的被动运输与释放仍然无法满足药物在病灶处高效积累的要求;2.载体材料若在体内长期积累可能会产生毒性,危害正常细胞。近年来,随着纳米科技的飞速发展,尺寸小,生物相容性良好的纳米水凝胶被广泛地应用于生物医疗领域。因此,本文采用原位聚合法制备了聚(N–异丙基丙烯酰胺)/氧化石墨烯(PNIPAM/GO)纳米水凝胶,并对PNIPAM/GO纳米水凝胶的稳定性,细胞内外的智能释药行为与光热性能,以及提高体系光热性能等方面进行了较为系统的研究,取得了创新性成果。1)PNIPAM/GO纳米水凝胶的合成及智能协同释药研究以N–异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为温敏性单体,氧化石墨烯(GO)为光热剂,在十二烷基硫酸钠(SDS)的乳化作用下,经过硫酸钾-亚硫酸氢钠(KPS-NaHSO)氧化还原引发体系引发,进行原位聚合,并通过含二硫键的N,N’–双丙烯酰胱胺(BAC)交联,制备出可降解的多重响应纳米水凝胶(PNIPAM/GO(S-S)nanogels,PG(S-S)NGs),其粒子在室温下的流体动力学尺寸约为130 nm。同时使用含碳碳键的N,N’–亚甲基双丙烯酰胺(MBA)进行交联得到非降解的纳米水凝胶(PG(C-C)NGs)。本文研究了PG(S-S)NGs的生理稳定性,流体动力学尺寸与电位,表面形态及还原降解特性,同时着重研究了它的光热转换效率。再将两种(可降解/非降解)载体通过简单的溶液共混法在避光条件下装载模板药物阿霉素盐酸盐(doxorubicin,DOX),得到载药水凝胶PGD(S-S)与PGD(C-C),并研究其智能药物释放行为,及其细胞毒性,摄取与胞内释放行为。研究结果表明,相较纯GO在生理环境中容易团聚的现象,合成的PG(S-S)NGs具有良好的生理稳定性,同时其光热转换效率也有明显提高。相较PG(C-C)NGs,PG(S-S)NGs有明显的还原降解行为。更为重要的是,PGD(S-S)NGs在较高温,微酸性,高浓度谷胱甘肽以及外部近红外光的刺激下均能加速释放DOX,表现出良好的智能释药行为。在进一步的胞内研究中,PGD(S-S)NGs表现出优异的还原响应性及其光热效应促进化疗作用的性能。2)P(NIPAM-SGO)纳米水凝胶的合成及智能协同释药研究为了进一步提高体系的光热转换效率,采用硅烷偶联剂(KH-570)对GO进行改性制得SGO,在十二烷基硫酸钠(SDS)的乳化作用下,由过硫酸钾-亚硫酸氢钠(KPS-NaHSO)氧化还原引发体系引发,与NIPAM共聚,通过BAC交联,制得室温下粒子流体动力学尺寸约为145 nm的可降解的多重响应纳米水凝胶(P(NIPAM-SGO)nanogels,PSG NGs)。通过这种方法得到的纳米水凝胶中GO的含量更高,负载更稳定。重点研究了硅烷化改性后合成的载体PSG NGs的光热转换效率、流体动力学尺寸与电位以及药物装载能力。将合成的载体PSG通过简单的溶液共混法在避光的条件下负载DOX制备出载药水凝胶PSGD,并对其进行智能药物释放研究,以及细胞毒性,摄取与胞内释放等生物研究。研究结果表明,PSG NGs的光热效应较PG更强,光热转换效率更高,同时对药物的装载能力更佳,包封稳定性好。在体外释药研究中,PSGD NGs也表现出良好的智能释药行为。在进一步的胞内研究中,PSGD NGs较PGD(S-S)NGs表现出更为优异的光敏性能。