KYY01治疗抑郁症的药效学研究和机理探讨

作     者：程工倪 

作者单位：北京中医药大学 

学位级别：硕士

导师姓名：孙建宁

授予年度：2009年

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：抑郁症 KYY01 神经递质 HPA轴 绝望行为 嗅球损毁模型 慢性应激模型 

摘      要：抑郁症,是以情感障碍为突出表现的心理疾病,其发病较高,症状多样,如情绪低落、食欲和睡眠障碍、厌世观念和自杀观念等。中医认为,凡是由气机郁滞,脏腑功能失调所导致的心情抑郁,情绪不宁,胸部满闷,胁肋胀痛,或者易怒欲哭,自觉咽中有异物感等症状为临床表现的一类病证,称为郁病,即我们所说的抑郁症。据世界卫生组织统计,全球抑郁症的发病率约为3.1%,在发达国家更是接近6%,到2020年可能成为仅次于心脏病的第二大疾患。该病严重影响了患者的正常工作、学习与生活,使其无活适应于社会。因此,如何有效地治疗抑郁症已受到人们的广泛重视。 药物是治疗抑郁症的主要方法。传统抗抑郁药耐受性差、治疗指数窄,且合并用药时易发生相互作用,影响药效及病人依从性;新型抗抑郁药,如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂相对副作用小、耐受性好,但价格却较为昂贵。中医药在抑郁症的治疗中发挥了越来越大的作用,越来越多的研究者将眼光投向资源丰富的中医药领域,致力于开发疗效明确、副作用小的治疗抑郁症的中药。 本课题受试药品KYY01,是由乌灵菌粉和贯叶连翘提取物按照一定的比例混合而成的中药制剂。贯叶连翘在欧美已经有很长的使用历史,近两个世纪以来,有关它治疗精神疾病的研究在不断进行,其开发应用在国际上引起了广泛关注,贯叶连翘提取物及其制剂在国内外均已投入临床使用,很多是当前的热门,具有广阔的开发前景。乌灵参菌粉具有明显调节中枢神经系统功能的作用,临床研究也表明连续服用乌灵菌粉能显著改善失眠、衰弱、焦虑、社交障碍等。本研究主要从KYY01治疗抑郁症的药效学和机理方面进行,以评价该药的抗抑郁作用以及初步探讨其治疗抑郁症的机制。 研究内容及结果如下: 本课题利用四类动物模型来评价KYY01治疗抑郁症的药效学和研究它治疗抑郁症的可能机制。首先在通过KYY01对小鼠行为绝望模型的影响,来判定它是否具有抗抑郁的作用;然后利用药物相互作用的关系,初步探讨KYY01这种抗抑郁作用的机制;接着在慢性应激大鼠和嗅球损毁大鼠这两个模型中,评价KYY01治疗抑郁症的药效,并通过这两个模型相关物质的检测来进一步探究该药抗抑郁的作用机制,其结果如下: 1 KYY01对小鼠行为绝望模型的影响 通过小鼠行为绝望模型,来观察药物是否能减少小鼠行为绝望所致的不动时间;同时,通过小鼠体重的比较和小鼠自主活动实验来判断药物是否具有中枢兴奋剂样作用,或是改变了小鼠的机体状态。 1.1小鼠强迫游泳实验 小鼠灌胃给药7天,于末次给药45min后,将小鼠单独放在局限性的圆柱形容器内游泳,适应2min后,观测其4min内的游泳不动时间。结果显示:阳性药和KYY01700mg/kg能有效缩短小鼠强迫游泳不动时间,与对正常照组相比较具有统计学意义(p0.05)。 1.2小鼠悬尾实验 小鼠灌胃给药7天,末次给药45min后,将小鼠尾端用胶布固定,使其呈倒悬状态,适应2min后,观测4min内小鼠不动时间,结果显示:阳性药和KYY01 350mg/kg能有效缩短小鼠悬尾不动时间,与正常对照组相比较具有统计学意义(p0.05)。 1.3小鼠体重和自主活动 小鼠灌胃给药7天。分别测量小鼠给药前后的体重,结果显示:各组小鼠之间没有统计学差异(p0.05),KYY01对小鼠体重没有明显影响。 将小鼠放入小鼠自主活动仪中,适应2min后,观测4min内小鼠自主活动次数,结果显示:各组小鼠之间没有统计学差异(p0.05),KYY01对小鼠自主活动没有明显影响。 小结: KYY01具有抗抑郁样作用,不具有中枢兴奋性,也不会改变机体机能状态。 2 KYY01对药物所致的抑郁模型的影响 此类模型利用药物间的相互作用关系,来初步探讨受试药物在抗抑郁时是否具有某种专一的神经化学作用。 2.1育亨宾毒性增强实验 通过对本实验中小鼠死亡数量的观测,来推测受试药物是否具有NE能神经活化作用,从而增强育亨宾的致死作用。 小鼠给药两次,末次给药后同时皮下注射亚致死量的育亨宾25mg/kg,观察18小时后各组小鼠的死亡数量。结果显示:各组均有小鼠死亡,与对照组相比较,KYY01各剂量组死亡的小鼠数量更多,但没有统计学上的差异(p0:05)。 2.2小鼠腹腔注射利血平 通过对利血平化小鼠行为的观察,来初步推测受试药物治疗抑郁症作用的机理。 小鼠腹腔注射利血平1h后,利血平组(模型组)小鼠出现体温下降,眼睑下垂和运动不能。结果显示:KYY01 350mg/kg组能有效对抗利血平所致的小鼠体温下降,与利血平组相比较p0.05:KYY01 700mg/kg组的眼睑下垂对抗百分率高于利血平组,虽然没有统计学差异,但是能看出有对抗眼睑下垂的趋势(p=0.055);KYY01 350mg/kg组的运动不能对抗百分率高于利血平组,且有统计学上的差异(p0.05),KYY01 70