左旋班布特罗在大鼠和比格犬体内的药物代谢动力学及其手性转化研究

作     者：胡春云 

作者单位：华南理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：谭文

授予年度：2015年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：左旋班布特罗 大鼠 比格犬 药物代谢动力学 手性转化 

摘      要：班布特罗（Bambuterol,BMB）是长效β2受体激动剂抗哮喘药,是特布他林（Terbutaline,TBT）的前药,也是手性药物。消旋班布特罗（Rac-BMB）含等量的左旋（R-BMB）优映体和右旋（S-BMB）劣映体,R-BMB是发挥抗哮喘作用的活性成分,研发R-BMB以替代目前市售的Rac-BMB可以提高哮喘的治疗水平。为了深入了解R-BMB的临床前药物代谢动力学特性,为其未来临床应用提供参考,本论文研究了静注和口服R-BMB在大鼠和比格犬体内的药物代谢动力学及其手性转化。主要研究内容如下:1)建立了LC-MS/MS测定BMB及其主要代谢产物的生物样品分析方法,该方法专属性好,线性范围为0.5~1000 ng/m L,定量下限为0.5 ng/m L,准确度、精密度、稳定性均符合要求。2)大鼠和比格犬静注R-BMB后,血药浓度开始迅速下降,之后下降比较缓慢。大鼠和比格犬口服低、中、高三个剂量R-BMB后,吸收迅速,达峰时间（Tmax）约2小时,血药峰浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量呈线性关系,Tmax、清除率（CL）、表观分布容积（V）、t1/2等药物代谢动力学参数与剂量无关,R-BMB呈线性药物代谢动力学特征。R-BMB在大鼠和比格犬体内的生物利用度分别为49.7%、74.6%,表现出一定的物种差异。大鼠和比格犬静注和口服R-BMB、Rac-BMB后,R-BMB、Rac-BMB的主要药物代谢动力学参数（Tmax、t1/2、CL、V）无显著差异。大鼠口服R-BMB、S-BMB后,在胆汁中药物及其主要代谢产物的含量,两组无显著差异。3)大鼠口服R-BMB后在血浆、胆汁和尿液中检测到1.84%、3.91%、1.36%的手性转化,口服S-BMB后在血浆、胆汁和尿液中检测到4.47%、2.96%、1.46%的手性转化。比格犬口服R-BMB后在血浆中检测到4.17%的手性转化,口服S-BMB后在血浆中检测到3.10%的手性转化。R-BMB、S-BMB、R-TBT、S-TBT经体外酶催化（大鼠肝微粒体孵育）和非酶催化（p H缓冲液孵育）后,均未发生明显手性转化。