丹参素冰片酯合成工艺优化设计

作     者：左正龙 

作者单位：西北大学 

学位级别：硕士

导师姓名：郑晓晖

授予年度：2012年

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：丹参素冰片酯 中试合成 酯化反应 钯碳加氢 

摘      要：丹参素冰片酯是将丹参的有效成分丹参素和冰片依据拼合原理设计合成的药物,具有自主知识产权,初步的药理学研究显示其具有一定的抗脑缺血效果,有望将其开发为抗脑缺血疾病候选1类化学新药。中试放大是药物研发走向药物生产的重要前提,不仅可以为药物的临床前的药理毒理研究和临床试验提供足够的药品,而且可以为药物的产业化生产打下良好基础。在丹参素冰片酯合成路线的研究中,通过查询参考文献和重复试验摸索出一条产率高、操作简便且环境友好的中试路线,对丹参素冰片酯的药物研发具有重要意义。 新的丹参素冰片酯合成路线中,去除中间体α-乙酰氨基-β-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸的合成,重新设计了3,4-二羟基苯丙酮酸的合成方法,采用单因素多水平的梯度实验和正交设计实验相结合的方法,考察该方法中盐酸溶液体积、反应时间和丙酮用量三个因素对产物产率的影响。在酯化反应中,比较纳米固体超强酸催化剂S2O82-/ZrO2和对甲基苯磺酸等催化剂的优劣,考察不同带水剂对酯化反应的影响;在还原反应中,比较锌汞齐、硼氢化钠、钯碳等催化剂和还原剂的加氢还原效果。 在反应过程中,利用薄层色谱(TLC)进行反应跟踪,运用红外光谱(IR)、高效液相色谱(HPLC)和核磁共振(NMR)对产物进行结构鉴定和纯度测定。 对丹参素冰片酯的合成工艺进行中试放大研究中,选择5L、20L、500L等不同规格的反应釜,探索随着反应体积的增大,反应时间和温度等因素对反应的影响。通过不断的试验摸索和工艺优化,DBZ纯度由最初的70%提高到新路线的95%,方便了丹参素冰片酯的分离纯化。