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miR-146a及其靶基因IRAK-1多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究

miR-146a及其靶基因IRAK-1多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究

作     者:刘佳婧 

作者单位:复旦大学 

学位级别:硕士

导师姓名:孟炜

授予年度:2014年

学科分类:1002[医学-临床医学] 10[医学] 

主      题:系统性红斑狼疮 miRNA-146a基因 IRAK-1基因 单核苷酸多态性 单倍型 表型 

摘      要:系统性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus,SLE)是一种累及多脏器的(包括皮肤黏膜、血液系统、关节、神经系统等),以B细胞高度增生活化,产生大量抗核抗体为特征的自身免疫性疾病。其发病呈现明显的家族聚集现象,是多基因遗传性疾病,是环境和遗传因素共同作用的结果。本研究首先采用Meta分析,对微小RNA-146a基因(microRNA-146a, miRNA-146a)基因位点rs2910164(G/C)及靶基因白介素-1受体相关激酶1 (interleukin-1 receptor-associated kinasel, IRAK-1)基因的rs1059703(T/C)位点与SLE易感性进行初步分析;进一步采用病例对照研究设计的基础上,运用聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction, PCR)-限制性片段长度多态性(RestrictionFragment Length Polymorphism, RFLP)等分子生物学技术,研究在中国长江以南汉族女性人群中基因多态性以及基因-基因、基因-环境交互作用与SLE易感性关系;然后通过单纯病例研究设计,分析miRNA-146a及靶基因IRAK-1多态性与SLE临床表型之间的相关性;最后在纳入本研究的基础上进行二次Meta分析。结果如下:一、 基因多态性与系统性红斑狼疮易感性关系的Meta分析1、Meta分析提示miRNA-146a基因rs2910164位点与SLE易感性无相关性,但是由于人群差异、样本量大小等限制因素,仍需要更多同质性实验研究来证实这个结论;2、Meta分析提示IRAK-1基因rs1059703位点多态性与自身免疫性疾病可能存在相关性,除了显性模型下没有统计学意义(TT v CT/CC:OR=0.807,95% C/=0.613-1.063,P=0.127)以外,其他模型下合并病例对照间差异均有统计学意义(T v C:OR= 0.818,95%CI=0.721-0.929, P=0.002;CT v CC:OR=0.789,95% CI= 0.666-0.934, P= 0.006;TT vCC:OR=0.693,95% CI= 0.494-0.973, P=0.034;TT/CT v CC:OR=0.777, 95%CI=0.661-0.914, P=0.002),但结论不稳定。二、基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的关联研究1、单因素logistic回归结果提示,miRNA-146a的rs2910164位点多态性与SLE存在相关性,C等位基因为参照,携带G等位基因的个体,其患SLE的风险明显上升(P=0.003, OR=1.572,95%CI= 1.169-2.114).在相加和隐性模型下位点多态性与SLE相关(相加:P=0.003, OR=0.625,95%CI= 0.460-0.848;隐性:P=0.002,OR=2.366,95%CI=1.376-4.071),即以GG为参比,携带GC的个体患SLE的风险下降;而相对GC\CC基因型携带者,GG的易感性升高。但显性模型下差异没有统计学意义。2、单因素logistic回归结果提示,miRNA-146a的rs57095329(A/G)、 rs6864584(T/C)位点多态性与SLE不存在具有统计学意义的相关性。3、单因素logistic回归结果提示,IRAK-1基因rs1059703 (T/C)多态性与SLE存在相关。且病例组中T基因分布低于对照组(P0.001,OR=0.441,95%CI=0.282-0.689)。在加性模型下,发现TT、TC、CC分布有统计学意义(P0.001,OR= 2.300, 95%CI=1.457-3.630);显性模型下,差异有统计学意义(P0.001, OR=2.530,95%CI =1.543-4.149),即以TT/TC为参比,携带CC基因型的个体患SLE的风险升高。隐性模型下未发现在两组间有统计学意义。4、多因素logistic回归结果显示,调整年龄及有可能的危险环境因素(如冻疮史、居住环境潮湿史、紫外线暴露史、激素使用史、药物过敏史和家族史)后;miRNA-146a的rs2910164(G/C)位点以及IRAK-1的rs1059703位点与SLE的相关性仍然存在,且无明显变化。MiRNA-146a的rs57095329(A/G)位点与SLE易感性仍无相关性。5、多因素logistic回归结果显示,miRNA-146a的rs57095329位点多态性可能与SLE存在相关,在三个模型下均发现统计学意义(加性模型:P=0.007,OR=1.849,95%CI=1.182-2.893:显性模型:P=0.031,OR=3.478,95%CI= 1.121-10.792,隐性模型:P=0.010,OR=2.081,95%CI=1.189-3.642),且相对于AA基因型来说,AG基因型的个体及AG/GG基因型的个体,患SLE的风险增加;相对于AG/AA基因型来说,GG基因型个体发病风险也增加。三、 基因单倍型、交互作用与系统性红斑狼疮的关联研究1、连锁不平衡检验显示,miRNA-146a基因的位点rs2910164与rs57095329、rs2910164与rs6864584、rs 57095329与rs6864584之间,存在两两连锁不平衡(D =0.821, r2=0.234, P0.01;D =0.719, r2=0.038, P0.01;D =0.735, r2=0.007, P0.01)。2、应用HAPSTAT 3.1软件在三种不同遗传模式下分析miRNA-146a基因单倍型与SLE相关。显性模型下发现,携带C-A-T单倍型的个体相对于不携带此单倍型的个体能降低发生SLE的风险(P=0.049,OR=0.402);在隐性模型下,相对于不携带G-A-T单倍型的个体,携带G-A-T的个体增加患SLE的风险性(P=0.021,OR=1.211)。根据AIC值最小原则,提示隐性遗传模式为最优模式。3、对数线性模型分析、Logistic回归模型分析,均未发现存在有统计学意义的基因-基因交互作用及基因-环境交互作用。四、 基因多态性与系统性红斑狼疮临床表型的关联研究1、x2检验分析结果提示,以G等位基因为参照,miRNA-146a基因rs2910164位点C等位基因的患者其发生关节损害的风险性升高(χ2=4.395,P=0.036,OR=1.569, 95%CI=1.029-2.393)。以CC型为参比,CG型在抗RNP异常组中分布较高(χ2=8.274, P=0.016,OR=2.159,95%CI=1.832-2.604);位点与抗SM存在相关性(χ2=4.284,P=0.038),且等位基因G在病例组分布高于C(OR=2.625 95%CI=1.041-6.618)。2、χ2检验分析结果提示,]niRNA-146a基因rs57095329多态性与关节损伤、肾脏损伤和神经系统损伤有相关性。且在所有损伤中,以G为参比,A等位基因为保护因素(关节:χ2=3.957,P=0.047, OR=0.616,95%CI=0.382-0.995;肾脏:x2= 5.047, P=0.025, OR=0.579,95%CI=0.358-0.935;神经系统:x2=4.412,P=0.036, OR=0.252,95%CI=0.252-0.963)。基因型分布与抗RNP水平相关(χ2=18.042,P0.001),且相对于AG/GG, AA在抗RNP水平阳性组分布低(OR=0.088,95%CI=0.024-0.320)。相对于A等位基因G等位基因携带个体抗RNP水平异常风险更大(OR=2.680,95%CI=1.559-4.605).3、x2检验分析结果提示,miRNA-146a基因rs6864584位点以及IRAK-1基因rs1059703位点多态性与临床器官损害和免疫学指标相关性,暂未发现有统计学意义的关联。4、单倍型分析结果显示,在加性模型下,发现关节损伤与C-A-T单倍型有相关性(P=0.025,OR=1.761);其次,发现C-A-T单倍型与神经系统损伤也有相关性(P=0.014,OR=2.143)。隐性模型下,发现G-A-T单倍型与血液系统损伤相关(P=0.016,0R=2.428),提示相对于不携带G-A-T单倍型的个体,此单倍型携带者在血液系统损伤的可能性增加。5、单倍型分析结果显示,在加性模型下,发现C-A-T单倍型与抗SM指标有相关护=0.043,OR=0.598),且C-A-T在阳性组内分布降低;其次,C-A-T单倍型与抗RNP指标也具有相关性(P=0.023,OR=0.391),且指标阳性组携带C-A-T单倍型的分布也降低。在隐性模型下,结果显示G-A-T单倍型与抗SM指标存在相关性(P=0.002,OR=1.840)。在显性模型下,相对于不携带C-A-T单倍型的个体,携带C-A-T单倍型的抗RNP水平异常的可能性下降(P=0.002,OR=0.861)。五、基因多态性与系统性红斑狼疮关系的二次Meta分析1、Meta结果显示,miRNA-146a基因rs2910164位点可能在亚裔人群中与SLE存在相关性。G等位基因相对于C等位基因是一个危险因素(P=0.005, OR= 1.333,95%CI= 1.089-1.633),且GG基因型的携带者相对于GC和CC基因型的携带者发生SLE的风险也升高(P=0.001, OR=1.900,95%CI=1.284-2.811).而欧裔中暂未发现相关。2、Meta结果显不,]miRNA-146a基因rs57095329位点与SLE存在相关性,且相对于携带G等位基因的个体,携带A等位基因的个体发生SLE的风险较低(全人群:P0.001, OR=0.770, 95%CI=0.708-0.837;中国人群:P0.001, OR=0.780, 95%CI=0.710-0.856;非中国人群:P=0.001, OR=0.732,95%CI=0.610-0.880)。3、Meta分析的结果显示,IRAK-1基因rs1059703位点与自身免疫性疾病可能存在相关性,在全人群中,T等位基因相对于C等位基因是一个保护因素(P=0.033, OR=0.770,95%CI= 0.708-0.837);在显性模型下,发现携带TT及TC的个体相对于CC个体,发生自身免疫病的风险在全人群中下降(P0.001, OR=0.780, 95%CI=0.710-0.856)。

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