基于3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物合成及药理活性研究
作者单位：浙江海洋大学
学位级别：硕士
导师姓名：关丽萍
授予年度：2018年
学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床]
主 题：3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物 抗抑郁 抗炎镇痛 强迫游泳实验 醋酸致痛法 小鼠耳肿胀
摘 要：植物源头的活性成分具有生物毒性低、作用部位选择性强和生物体内适应度较好等优点,是人类目前为止发现、提取活性成分,并加以应用到新药研发领域中的最主要来源。黄酮类化合物(黄酮和黄酮醇,也包括双黄酮、异黄酮、双氢黄醇、黄烷醇、新黄酮类、橙酮及花色苷等其他成分)作为活性物质在豆科、芸香科、金丝桃科、鼠李科、大戟科、蓼科植物等自然界中分布广泛。越来越多新的生物活性随着对黄酮类化合物研究的深入而被科学家发现并研究报道:抗菌、抗氧化、抗癌、抗抑郁、抗惊厥、抗炎症感染、抗病毒及等中枢神经系统作用被揭示,发现和报道的新作用机制和活性结合位点以及此类化合物生物活性的多样性和毒性低的特性也受到了人们的广泛关注。在我们课题组寻找抗抑郁化合物时,我们发现2′-羟基-4′-异戊烯氧基衍生物在10 mg/kg剂量下能够显著的减少小鼠在抑郁模型中不动时间的持续时间(强迫游泳实验和小鼠悬尾实验),显示具有一定的抗抑郁活性。为了寻找副作用低且活性强的化合物,我们以3-萘-1-苯基-2-丙烯-1-酮为先导化合物,采用新药设计原理,经过克莱森缩合反应,设计成一系列3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物,对所合成的目标化合物采用经典的抗抑郁模型进行抗抑郁生物活性研究。另外,据文献报道,抗抑郁的机制也与人体内的炎症和疼痛的发生有关,炎症和疼痛能够诱导出抑郁。基于这个思路,我们进行了抗炎和镇痛活性研究,发现衍生物对于抵抗诱导抑郁发生的风险因素诸如炎症和疼痛具有抵抗作用,进一步证明具有抗抑郁活性的化合物具有抵抗体内炎症和疼痛发生的生物活性。为黄酮类化合物的抗抑郁活性及机制的研究提供思路和启示,为寻找新型先导化合物、合理设计有关抗抑郁-炎症疼痛合并症的研究提供实验理论依据。研究方法:以1-萘甲醛为起始原料,经醛酮缩合反应得到了21个3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物,通过IR、H-NMR、C-NMR和质谱确定其结构。利用小鼠强迫游泳实验和悬尾实验,对3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物进行抗抑郁活性进行了研究;采用醋酸致痛法,评估其镇痛活性;采用二甲苯致小鼠耳肿胀法,评估其抗炎活性。研究结果:(一)对21个3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生化合物(a-u)采用经典的小鼠抑郁模型(强迫游泳实验和悬尾实验)对其抗抑郁活性进行评价:实验结果表明,先导化合物II在给药剂量30 mg/kg的剂量水平下能够降低小鼠强迫游泳中的不动时间(99.3±15.1**),20个3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物(a-m,o-u,)在给药剂量30 mg/kg下明显降低的小鼠强迫游泳不动时间,显示出抗抑郁活性。(二)进行小鼠悬尾实验以进一步验证衍生物的抗抑郁活性。在对其中抗抑郁活性较好的3个3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物(o,t,u)的抗抑郁活性进行了研究,结果表明,在30 mg/kg剂量条件下,给药30 min后,衍生物o,t,u均能降低悬尾实验中小鼠不动时间的持续时间,显示一定的抗抑郁活性。其活性顺序为苯环上取代基团抗抑郁活性:4-N(CH)3,4-N(OCH)3,4-N(CH),其中化合物3-萘基-1-(3,4-二甲氧基)苯基-2-丙烯-1-酮(u)明显缩短小鼠悬尾实验不动时间,具有最好的抗抑郁样活性。(三)对21个3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮化合物(a-u)采用小鼠耳肿胀模型和醋酸致痛模型进行小鼠的抗炎活性和镇痛活性评价:实验结果表明,其在100mg/kg的给药剂量下与空白对照组相比具有显著性差异(P0.01),显示出良好的抗炎与镇痛活性,其中化合物3-萘基-1-(4-氯)苯基-2-丙烯-1-酮(f)的镇痛活性百分比为99.97%,在21个化合物中显示出了最为良好的镇痛活性。化合物3-萘基-1-(4-甲基)苯基-2-丙烯-1-酮(m)在21个化合物中具有最好抗炎活性,炎症抑制率90.9%,小于参考药物吲哚美辛(76.9%)。结论:本文以3-萘-1-苯基-2-丙烯-1-酮为先导化合物,设计合成了21个3-萘基-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物,对其衍生物进行抗抑郁活性、抗炎和镇痛活性做了相关研究,初步评价了其抗抑郁活性、抗炎和镇痛活性,探讨了其构效关系,为进一步研究新一类的生物活性高、毒性等副作用少的抗抑郁药提供了可能。
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