卡培他滨合成工艺优化及杂质研究

作     者：赵玉新 

作者单位：河北科技大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张勇;郑利刚

授予年度：2014年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：卡培他滨 合成技术 有关物质研究 三光气法 

摘      要：肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病,表现为细胞过度增殖、分化异常。世界卫生组织专家预测,2020年肿瘤发病人数将达到2000万人,死亡人数将达到1200万人,肿瘤将成为本世纪人类第一杀手,对人类生存构成最严重的威胁。卡培他滨(Capecitabine),商品名为希罗达(Xeloda)是由瑞士罗氏公司(Hoffmann-La Roche)研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)前体药物。1998年9月获美国FDA批准,临床用于治疗对紫杉醇(Paclitaxel)和多柔比星(Adriamycin)等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌。确定了以2’,3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟胞苷为起始原料,经过酰化、氢氧化钠水溶液选择性水解,后处理用浓盐酸调pH 4-5,得到粗品卡培他滨,通过二氯甲烷、甲苯析晶纯化粗品卡培他滨,以2’,3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟胞苷计,工艺总收率为62%。为控制卡培他滨的产品质量,采用三光气法分别合成了美国药典34(USP34-NF29)收载的有关物质5’-脱氧-5-氟-N4-(2-甲基-1-叔丁氧羰基)胞嘧啶核苷和5’-脱氧-5-氟-N4-(3-甲基-1-叔丁氧羰基)胞嘧啶核苷,该方法未见文献报道。卡培他滨、有关物质5’-脱氧-5-氟-N4-(2-甲基-1-叔丁氧羰基)胞嘧啶核苷和5’-脱氧-5-氟-N4-(3-甲基-1-叔丁氧羰基)胞嘧啶核苷,化学结构经1H NMR、13C NMR和MS确证结构。