治疗阿尔茨海默症的多靶点药物分子的设计、合成及构效关系研究

作     者：李家诚 

作者单位：济南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：江成世

授予年度：2017年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100701[医学-药物化学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：阿尔茨海默症 1,2,3-三氮唑 乙酰胆碱酯酶 β淀粉样蛋白 Keap1-Nrf2 

摘      要：阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD),最常见的痴呆类型,是一种慢性神经退行性疾病,其临床特征表现为记忆损伤,认知复杂,语言障碍,情绪不稳和行为异常等。乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)和?淀粉样蛋白(Amyloid?-protein,A?)沉积水平在AD的发生、发展过程中起重要作用。虽然AD的发病机制尚未完全了解,目前认为AD的最有效的治疗方法是增强大脑中的胆碱能神经传递并降低ACh水解;另外,保护神经细胞免受Aβ诱导的细胞损伤和凋亡,对预防及治疗AD也具有积极的作用。相对于单靶点药物,多靶点药物可针对疾病的不同生理环节发挥作用并且具有不良反应少、临床使用剂量低、疗效显著等优点。本课题把结构骨架新颖且具有较好乙酰胆碱酯酶抑制活性的三氮唑化合物MX-1作为先导化合物,对其进行结构修饰合成了一批衍生物。然后我们对目标化合物做了相关体外活性测试,得到具有潜在抗AD活性的化合物39:该化合物对AChE表现出较强的抑制作用,IC50为7.23μM;对Keap1-Nrf2蛋白相互作用具有一定的抑制活性;对A?25-35诱导的神经细胞SH-SY5Y损伤具有较好的保护活性,浓度在10μM时,细胞存活率达到了96.5%;对正常细胞系(HaCaT细胞系和NIH-3T3细胞系)没有明显的细胞毒作用;虚拟对接表明,该化合物与AChE活性位点氨基酸残基具有很好的结合作用;物化性质预测表明该类化合物具有合适的透过血脑屏障能力。本课题为设计高效、低毒的新型多靶点抗AD药物提供分子模型和理论依据,对研发出有效的抗AD药物具有十分重要的意义,值得继续深入研究。