新型ADEPT前药头孢美法仑的合成及其体外抗肿瘤活性评价

作     者：李卫红 

作者单位：北京协和医学院 

学位级别：硕士

导师姓名：周则卫

授予年度：2014年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100701[医学-药物化学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：ADEPT 前药 体外活性 抗肿瘤 

摘      要：抗体导向的酶前体药物疗法(ADEPT)利用抗体-抗原、酶-前药特异性来介导细胞毒性药物对肿瘤部位的选择性杀伤作用。其中,酶具有低免疫原性及高效性,前药低毒并可被相应的酶高效转化,对肿瘤细胞的杀伤作用呈浓度依赖型。因此,本实验根据低免疫原性的突变性β-内酰胺酶的底物专一性,将β-内酰胺酶的良好底物头孢菌素类与氮芥类细胞毒药物美法仑拼合,设计合成目标化合物头孢美法仑,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。 我们选择GCLE作为原料,将其经碘代反应制成活性较高的GIE,而后与已酯化的美法仑进行偶联,再将偶联物进行氧化和水解从而合成头孢美法仑,终产物采用1H NMR及质谱确证其结构。体外抗肿瘤活性实验采用MTT毒性法,在设定浓度范围内测定前药和原药的抑制率(%)和IC50(μmol/l),结果表明：单前药与空白对照组的结果不存在显著性差异,在体外基本无毒;酶解前药和阳性对照药均对该肿瘤细胞具有显著性杀伤作用,IC50分别为101.97±1.70μ mol/l和66.69±0.37μmol/l;酶解前药对肿瘤细胞的杀伤作用呈浓度依赖性。由此可见,本实验设计合成的头孢美法仑前药与原药美法仑相比,细胞毒作用相差不多,但由于ADEPT系统的靶向性,具有体外无毒及靶向杀伤等优点,是一颇具前景的肿瘤治疗候选药物。