新药左旋班布特罗的降胆固醇效果及其机理的初步研究

作     者：朱龙 

作者单位：华南理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：谭文

授予年度：2016年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：左旋班布特罗 高血脂症 丁酰胆碱酯酶 低密度脂蛋白胆固醇 

摘      要：高血脂症能够导致各种心脑血管疾病,是严重威胁人类健康的一种疾病。班布特罗是一种治疗哮喘的药物,左旋班布特罗(R-bambuterol,R-BMB)是班布特罗的左旋异构体,具有比消旋班布特罗更好的安全性以及治疗效果。通过临床一期实验证明其存在着有效地降脂的作用,但是其具体的降脂机理却需要进一步的研究。本研究的主要内容是:1)临床数据分析显示R-BMB能够有效地降低血脂总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度,对高血脂病症体现出良好的治疗效果。对给药后24 h的血脂分析发现R-BMB可能是通过降低小而密低密度脂蛋白胆固醇(sd-LDL-C)的方式来实现降低LDL-C;研究中发现R-BMB能够有效地抑制丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性,且BuChE活性的变化程度与ApoB、sd-LDL的变化程度存在一定的相关性。2)采用含有1%胆固醇的高脂饲料能够在3周的时间内建立稳定的新西兰大白兔高脂模型;高剂量的R-BMB能够有效地降低高血脂家兔的血脂TC和LDL-C的浓度,和阿托伐他汀一样对高血脂症能起到良好的治疗作用,且R-BMB降低高血脂的作用呈现出剂量相关性;相比模型组,单独给予BuChE抑制剂ISO-OMPA能有效降低血脂TC和LDL-C浓度;而R-BMB的原型药左旋特布他林(R-TBT),它能发挥β2受体激动的作用却对血脂没有作用,可知R-BMB降低血脂的主要原因是抑制了BuChE的活性而导致。3)通过对空白组、模型组、R-BMB高剂量组和ISO-OMPA组的血浆BuChE的活性的测定,发现R-BMB高剂量组和ISO-OMPA组血浆中BuChE活性被明显的抑制,且BuChE活性的抑制程度与R-BMB血药浓度有严格的相关性,进一步表明血脂的降低与BuChE存在着一定的关联;对肝脏、心脏以及脂肪等器官中BuChE活性分析发现,与模型组相比R-BMB和ISO-OMPA均能够有效地降低肝脏和心脏中游离的以及与膜紧密结合的BuChE活性;对血浆中谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转移酶(AST)的浓度进行测定,发现R-BMB不会升高ALT和AST的浓度,而阿托伐他汀会导致ALT浓度的升高;对血糖血钾的研究发现,R-BMB能降低血糖的浓度,而对血钾没有影响;最后对空白组、模型组、R-BMB高剂量组和阿托伐他汀组的肝脏、心脏的HE染色切片发现,各组之间心脏切片没有明显的变化,而在肝脏中可以观察发现,对比模型组R-BMB对脂肪肝会有改善作用,结合上述R-BMB对转氨酶的影响可知,R-BMB对肝脏存在着保护作用。