原小檗碱类生物碱脂肪酸盐的合成及口服吸收

作     者：田非非 

作者单位：华东理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：翁伟宇

授予年度：2011年

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：小檗碱 脂肪酸盐 微乳 生物利用度 

摘      要：原小檗碱类生物碱的药理作用广泛,但口服吸收极差,严重制约其开发应用。该类生物碱在生物药剂学分类上属于高溶解、低渗透的药物,对母体结构进行优化是改善口服吸收的有效方法。本文采用硫酸小檗碱为模型药物,以提高脂溶性为出发点,制备小檗碱脂肪酸盐,研究其理化性质,并设计制备了微乳载体,考察大鼠十二指肠给药后的药动学特征和相对生物利用度。 采用硫酸小檗碱与脂肪酸钾反应生成硬脂酸小檗碱和月桂酸小檗碱,用质谱、氢谱等手段确证结构。两种脂肪酸盐的脂溶性均明显增大,硫酸盐、月桂酸盐和硬脂酸盐的lgPow分别为-1.87、0.62和0.85。 以溶解度为指标筛选微乳成分,以伪三元相图考察各成分的比例。最终确定的微乳处方为：Labrasol—Transcutol HP—油酸—水（6.75：2.25：1：90）。该微乳粒径约100-200nm,对硫酸盐和脂肪酸盐均有良好的溶解性。 以硫酸小檗碱微乳为参照,研究脂肪酸小檗碱微乳腹腔注射和十二指肠给药后的药动学特征和生物利用度。结果显示,脂肪酸盐和硫酸盐微乳腹腔注射后的药动学特征无显著差异;而十二指肠给药时,脂肪酸盐的吸收高于硫酸盐。以腹腔注射为对照,硫酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐十二指肠给药的相对生物利用度分别是6.58%、27.66%和8.11%。 本文结果表明,脂溶性的小檗碱脂肪酸盐确实有利于口服吸收,其中月桂酸小檗碱在多种溶剂中的溶解性均较好,十二指肠给药的生物利用度亦较高,值得进一步深入研究。