天然产物Verbalactone和(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide以及奥利司他关键中间体的简洁合成研究

作     者：竹承林 

作者单位：江西科技师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王晓季

授予年度：2016年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：天然产物 羟基酮酯中间体 Verbalactone (+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide 不对称羟醛反应不对称还原反应 减肥药奥利司他中间体 

摘      要：天然产物 Verbalactone、(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolid 和减肥药奥利司他都是含有手性羟基的环内酯类化合物,它们都具有巨大的生物医学价值。本论文以天然产物Verbalactone、(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide和减肥药奥利司他的不对称合成为研究目标,设计了全新的合成路线,实现了 Verbalactone、(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide和减肥药奥利司他中间体这三个化合物的简洁、高效的不对称合成。全文共分为以下四章。第一章概述了本合成研究的背景与意义,包括天然产物的来源、发展及其在新药研发中的意义,医药中间体、手性药物的发展和意义,细菌耐药及抗菌类药物的现状,以及天然产物 Verbalactone、(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide 和奥利司他的不对称合成研究的进展。第二章介绍了论文中三个目标分子的手性中心的构建方法并设计合成策略,并围绕这个合成策略进行了分析。该合成策略将Verbalactone、(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide和奥利司他关键中间体的合成统一起来,利用相似的路线,实现三个目标分子的合成。第三章具体介绍了天然产物 Verbalactone、(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide和奥利司他中间体的不对称全合成研究。在两条相似的合成路线的研究中,两个原料首先都通过不对称的羟醛反应、亲核取代这两步反应,合成得到手性δ-羟基-β-羰基酮酯;再分别经过底物手性羟基诱导的不对称还原反应,分别构建出对应的顺反两个手性中心,再分别进行一步反应即合成得到(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide,进行两步反应即合成到 Verbalactone,进行四步反应即合成到奥利司他中间体。这一研究成果为后期的抗菌新药和减肥新药的研发提供了宝贵的合成经验。第四章介绍了 Evans手性助剂、三个目标分子:Verbalactone and(+)-(3R,5R)-3-hydroxy-5-decanolide 以及 orlistat 的具体的合成工作。