新型吲哚-3-乙酸类Bcl-2蛋白抑制剂的设计、合成与初步活性评价

作     者：徐广森 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：方浩

授予年度：2018年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

主      题：细胞凋亡 Bcl-2抑制剂 抗肿瘤 吲哚-3-乙酸 

摘      要：癌症作为威胁人类健康的第二大杀手,发病人数呈逐年递增趋势。虽然,研究者们已经发展出了应对癌症的多种治疗方法（化疗、放疗、诱导疗法等）;但人类距离战胜癌症还有很远的路要走。面对恶性肿瘤这一重大课题,药物化学家们,发现了不同种类的化学治疗药物。其中不乏一些表现出显著治疗效果的分子,但副反应和耐药性,却如同魔咒一般如影随行。而细胞凋亡逃逸便是耐药性发生的一条重要途径。作为细胞凋亡过程的重要调节剂,Bcl-2蛋白家族的表达异常在细胞凋亡逃逸中扮演着重要的角色。其中,Bcl-2,Mcl-1,Bcl-XL等抗凋亡蛋白,在多种肿瘤细胞都被发现存在过表达现象。因此,抑制Bcl-2抗凋亡蛋白成为了一个重要的抗肿瘤方向。基于本课题组多年来在Bcl-2抑制剂相关研究的积淀,借鉴国际同行的相关成果。我们设计并合成了两个系列,共计29个全新结构的吲哚-3-乙酸类Bcl-2蛋白抑制剂。所有目标化合物均利用1H-NMR、13C-NMR和HRMS进行结构确证。随后我们分别通过FPAs和MTT法分别对目标化合物进行了蛋白抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性的评价。可喜的是,我们从中筛选出了多个活性优于阳性对照WL-276的活性分子。目标化合物9c,9d,9h和10b均表现出优于WL-276的Bcl-2/Mcl-l双重抑制活性,以及更强的抗肿瘤细胞增殖活性。同时,以上四个目标化合物对Bcl-XL蛋白并未表现出明显的抑制作用,这也为规避副反应——血小板减少症,创造了可能。其中,化合物9h表现出最均衡的Bcl-2/Mcl-l抑制活性及最强的抗肿瘤细胞增殖活性。该工作也为开发具有亚型选择性的Bcl-2/Mcl-1双重抑制剂打下了基础。