氟西汀中间体的合成及拆分

作     者：王宝蕊 

作者单位：哈尔滨理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：尚岩

授予年度：2010年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：盐酸氟西汀 中间体合成 手性拆分 

摘      要：盐酸氟西汀是目前广泛使用的一种非三环类抗抑郁药,已经在临床上用于抑郁症、内科疾病伴发的抑郁状态、强迫症、惊恐障碍等的治疗。 市面上销售的盐酸氟西汀普遍是以外消旋体的形式存在的,其S型与R型异构体的药动学和代谢机理不同,所以研制光学活性的盐酸氟西汀具有重要的意义。N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺是氟西汀的重要中间体,其合成原料种类多、反应收率高,大多数文献报道都是先合成此中间体后再进行氟西汀类似结构化合物的合成研究。本文在前人研究的基础上,设计了一条收率高、环保、简便、适合工业化的合成工艺。第一步采用微波辐射协助Mannich反应,以苯乙酮、甲胺盐酸盐和多聚甲醛为原料,得到N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺,收率为72.2%,继而用硼氢化钠还原得到氟西汀中间体N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺,收率为87.5%。分别用手性拆分剂S-(+)-扁桃酸与自制的二苯甲酰基-L-酒石酸成功地对此中间体进行了拆分,S-(+)-扁桃酸对R型N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺的拆分收率为39.4%,S型的拆分收率为30.3%,拆分剂回收率为66.7%。二苯甲酰基-L-酒石酸用苯甲酰氯与L-酒石酸合成,收率为83.1%,对S型的拆分收率为33.3%,R型的拆分收率为43.6%,拆分剂回收率为75.0%。用N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺合成氟西汀及其衍生物,N-甲基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺收率为65.7%,N-甲基-3-(2,4-二硝基苯氧基)-3-苯基丙胺收率为62.4%。