丙谷二肽合成工艺改进

作     者：柯远 

作者单位：济南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王秋芬

授予年度：2013年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100705[医学-微生物与生化药学] 10[医学] 

主      题：L-乳酸甲酯 丙谷二肽 谷氨酰胺 合成 肠外营养剂 

摘      要：谷氨酰胺是人体内含量丰富的一种肠道必需氨基酸，参与人体代谢，正常状态下体内合成能够满足代谢需要，当创伤、剧烈运动、感染等应急和高分解代谢状态时，L-谷氨酰胺的需要量明显增加，人体合成L-谷氨酰胺的量不足，就需要体外补充谷氨酰胺。由于谷氨酰胺化学性质不稳定，水溶性差、能分解出有毒物质等，导致它在肠外营养的使用中受到限制，需要找到合适的替代品。 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽简称丙谷二肽，可在体内分解出谷氨酰胺，满足人体代谢需要，且它的化学性质稳定，水溶性好，无毒，因此丙谷二肽可作为肠外营养剂使用。丙谷二肽在国外应用非常广泛，自从我国引进后，它的市场需求量越来越大，市场前景广阔。 现有的丙谷二肽的合成方法有DCC偶联法，有机磷试剂法，NCA法、谷氨酸法等。本论文是关于丙谷二肽的合成工艺的改进，目的是改进由L-乳酸甲酯、二氯亚砜、谷氨酰胺为原料合成丙谷二肽的生产工艺，考察各步反应的影响因素，确定最佳工艺条件，提高丙谷二肽的收率，降低生产成本。经过研究取得的实验成果如下：L-乳酸甲酯与二氯亚砜进行氯代反应，回流温度为70℃，吡啶作催化剂，n(L-乳酸甲酯）：n(二氯亚砜）=1:1.1，几乎定量得到D-2-氯丙酸甲酯粗品;D-2-氯丙酸甲酯水解，pH值为10;两步反应生成D-2-氯丙酸，总收率达到73%，纯度达97.6%。D-2-氯丙酸与二氯亚砜进行氯代反应，回流温度为70℃，DMF作催化剂，n(D-2-氯丙酸）：n(二氯亚砜）=1:1.2，得到产品D-2-氯丙酰氯，收率达到90%，纯度达99%以上。由L-乳酸甲酯合成D-2-氯丙酸总收率达65.7%（文献报道为54%）。D-2-氯丙酰氯与谷氨酰胺进行酰化反应，氢氧化钠作缚酸剂，甲苯/水作两相溶剂，n(L-谷氨酰胺):n(D-2-氯丙酰氯):n(氢氧化钠）=1:1.2:2.4，低温下反应得到产物N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺，收率达89%，纯度达96%。N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺与28%的氨水进行氨解反应合成丙谷二肽，反应温度为60℃，粗品收率达78%，纯度为97.8%。粗品精制后纯度达99.6%，收率为90%。 改进后的丙谷二肽合成路线，反应条件温和，原料价廉易得，成本低，反应过程简单，操作方便，产品收率提高，适合工业化生产。