盐酸肼屈嗪，富马酸比索洛尔的合成

作     者：赵宝海 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：林吉茂

授予年度：2011年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：盐酸肼屈嗪 富马酸比索洛尔 邻苯二甲酸酐 对甲基酚 对羟基苯甲醇 合成 

摘      要：本文由以下两部分组成： Ⅰ盐酸肼屈嗪的合成 Ⅱ富马酸比索洛尔的合成 第一部分：盐酸肼屈嗪,化学名称为1-肼基-2,3-二氮杂萘。最早由美国NitroMed公司研制成功,是一种舒张血管药,它可以直接作用于血管平滑肌从而可以有效地治疗高血压症而且对心脏和静脉系统没有影响。如果与单硝酸异山梨酯联用,对中度原发性高血压有更好的疗效,可以有效延长心力衰竭患者生存期。 本文通过对盐酸肼屈嗪几种合成路线的比较,探索出一条全新的合成方法：以硼氢化钠还原邻苯二甲酸酐得到苯酞,然后对苯酞进行溴代,加入水合肼一锅法得到中间体1-(2H)-酞嗪酮,用劳森试剂对1-(2H)-酞嗪酮进行硫代之后,再次加入水合肼得到肼屈嗪,最后以乙醇为溶剂令肼屈嗪与盐酸结合得到盐酸肼屈嗪。最终产物的结构经过IR和1H-NMR验证。本合成路线具有产率高,后处理简单,反应条件温和,成本低,对设备腐蚀小的特点,在工业上具有很大的应用前景。 第二部分：富马酸比索洛尔,别称比索洛尔富马酸盐,化学名称为1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇富马酸盐。是一个具有心脏高选择性的长效p1受体阻滞剂。临床上用于心绞痛、心律不齐和高血压的治疗。它对支气管和血管平滑肌的p1一受体有高亲和力,从而使血管扩张,血压降低。它阻断了神经内分泌系统,更重要的是针对心肌重塑的机制,防止和延缓心肌重塑的发展,改善心肌顺应性,明显改善左室舒张功能,从而使扩大的左室内腔逐渐恢复正常。长期使用p1受体阻滞剂治疗高血压病,在降压的同时,还可以改善心脏收缩与舒张功能,逆转心室重塑,并且具有抗氧化和抗细胞凋亡的作用,从而全面保护心脏功能。 本文在总结前人合成路线的基础上,分别用对甲基苯酚、对羟基苯甲醇两种不同的原料对富马酸比索洛尔的合成方法进行了大胆的改进与尝试,最终产物经过1H-NMR和IR验证。