抗肿瘤多肽药布舍瑞林的合成研究

作     者：陆冬冬 

作者单位：苏州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：乔春华;王良友

授予年度：2014年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

主      题：布舍瑞林 固液相 片段法 GnRH类似物 前列腺癌 乳腺癌 

摘      要：在欧美发达国家，前列腺癌的发病率高居男性恶性肿瘤第2位，在亚洲国家则相对较低，但呈上升趋势。研究资料显示，全球每年死于前列腺癌的患者人数达到25.8万。随着国民经济的发展和生活方式的改变，我国男性前列腺癌发病率已从1993年的1.71/10万上升至2010年的10/10万，形势不容乐观。与此同时，乳腺癌、子宫内膜异位症及子宫肌瘤等妇科疾病也影响着全球女性的健康。世卫组织官方网站资料显示，全球每年新增乳腺癌患者约138万，年死亡人数为45.8万。我国妇女的乳腺癌发病率约为21.6/10万，子宫内膜异位症患者占到育龄妇女的105%，有200%的成年女性患有不同程度的子宫肌瘤。这些性激素依赖性疾病不仅给患者身体带来了严重病痛，也极大影响了他们的生活质量。 GnRH(促性腺激素释放激素)类似物自问世以来，由于具备活性高，用量少，不良反应小及疗效稳定等优势，在性激素依赖性疾病的治疗中发挥着重要作用。根据作用机制不同，GnRH类似物均为多肽，分为两类，一类是GnRH激动剂，如曲普瑞林，布舍瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林等;另一类是GnRH拮抗剂，如西曲瑞克，加尼瑞克，阿巴瑞克等。这些专利多肽药带来良好疗效的同时，其昂贵的价格也给发展中国家的患者带来了沉重的经济负担。为此，开发价格低廉并具备同等质量和疗效的仿制药，具有重要的现实意义。布舍瑞林由法国赛诺菲-安万特公司研制生产，于1984年首次在德国上市，目前主要在欧洲，亚洲，部分拉丁美洲和非洲国家销售，在美国处于临床三期阶段。基于其良好的疗效和市场销售，并且专利保护即将到期，本论文在查阅相关文献和专利的基础上，采用固液相结合的技术，设计和优化了一种新的布舍瑞林合成路线。该路线操作简便，生产周期短，产品纯度和收率均较高，成本较低，易于放大生产,能在一定程度上带动布舍瑞林原料药的市场销售价格的下降，从而对其成品药价格的进一步降低起到积极促进作用，有利于减轻患者的经济负担。