DDR2在肺纤维化中的功能结构域研究及其靶向阻断

作     者：张番 

作者单位：中国人民解放军空军军医大学 

学位级别：硕士

导师姓名：苏金

授予年度：2018年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：肺纤维化 盘状结构域受体 结构域 转化生长因子 靶向阻断 

摘      要：肺纤维化是肺组织中形成疤痕,致使患者产生严重呼吸问题的一种呼吸系统疾病,因此也可简单理解为“肺部疤痕病。患者在纤维化进程中形成瘢痕,过量的纤维结缔组织使肺血管壁变厚,从而导致血液中的氧供应减少,进而导致患者因呼吸困难死亡。目前为止,针对肺纤维化的治疗除了肺移植,并没有有效的办法。我们所关注的分子DDR2可以作为纤维型胶原的细胞表面受体,在调控细胞分化、细胞外基质重塑、细胞迁移和细胞增殖中发挥作用。我们课题组前期研究发现,DDR2可以通过两条途径致肺纤维化:可以活化非依赖的方式协同TGF-β非经典通路的活化从而参与调控TGF-β诱导的MFBs的活化;可以活化依赖的方式促进I型胶原诱导的MFBs的活化。基于此研究结果,本课题立足于TGF-β非经典信号通路,探索其在肺纤维化疾病中与DDR2通路的Crosstalk机制,研究方法及拟解决的科学问题分别从这两点切入:1.通过生物信息学分析,构建DDR2功能结构域截短体,探索DDR2的哪部分结构域协同TGF-β调控MFBs的活化。截短结构域,通过细胞水平、动物水平全方面验证,找出一段功能多肽,后续拟用于该致纤维化信号通路的靶向阻断。2.筛选靶向DDR2胞外区的配体拮抗分子,一方面用于靶向抑制DDR2与其天然配体胶原的结合,拟用于基础研究或者临床试验;另一方面在技术层面摸索靶向阻断功能结构域的实验方法,为第一部分实验提供参考。结论:DDR2的胞内近膜区JM1协同TGF-β非经典通路促MFBs的活化。