疫苗临床试验数据标准化和项目管理网络化实现初探

作     者：承晓华 

作者单位：东南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：刘沛

授予年度：2016年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：疫苗临床试验 项目管理 标准化 CDaSh Adam EDC 

摘      要：目的疫苗的应用大大提高了现代人群的健康水平,疫苗临床试验的结果决定了疫苗是否能够普及应用,在这其中,规范数据管理和统计分析过程与疫苗的研制及其动物实验、临床试验过程同样至关重要。为了规范数据管理和统计分析的整个过程,从全局上研究如何对此部分进行项目管理,实现从创建变量开始到统计分析结束所有信息都可追溯并且有相应的具体内容规范文件和事件记录文件,在此基础上设计出符合现代网络化的电子项目管理系统。方法以临床数据交换标准协会(Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC)标准为基础,根据临床数据获取协调标准(Clinical Data Acquisition Standards Harmonization, CDash)说明中的变量名命名法则对用以收集原始数据的电子化病例报告表(Case Report Form,CRF)的变量命名进行定义,以制作出符合CDash标准的变量名列表,并在此变量名列表基础上制作病例报告表注释(CRF annotation, aCRF),根据CRF注释法则配合CDash标准变量命名列表和标准编码建立CDash aCRF注释文件。以分析数据模型(Analysis Dataset Model, ADaM)标准制作符合疫苗临床试验统计分析使用的分析数据集。在这个过程中使用SAS软件编写宏程序以完成数据管理过程所需要的数据处理。以中国疾病预防控制中心开发的流行病学动态数据采集平台(Epidemiological Dynamic Data Collection platform, EDDC)为基础,运用其已有功能搭建出针对数据管理和统计分析的疫苗临床试验项目管理系统,根据疫苗临床试验的数据管理计划(Data Manage Plan, DMP)将从数据管理到统计分析的全部过程按照时间顺序制作表格后在EDDC系统中形成电子化模式,并利用系统管理员权限设定用户分层权限,利用服务器终端的网络和数据库数据储存功能实现平台的网络化。对从系统中导出的文件通过SAS软件处理后,利用SAS AF建立人机交互界面的功能制作系统相对应的疫苗临床试验进度查询插件,插件中所需要的程序由SAS软件进行编写。结果建立了适用于疫苗临床试验的CDash标准变量名列表,并与变量名长度限制在八个字符的Epidata等常用录入软件的变量命名一一对应,在此基础上进行电子化CRF的建库,并创建了疫苗临床试验项目相对应的aCRF注释文件,通过SAS软件编程实现了非标准和标准变量命名之间的转换。根据疫苗临床试验统计分析特点和常用的分析指标建立了ADam标准的受试者水平分析数据集(ADam Subject-Level Analysis Dataset, ADSL)、基本数据结构(ADam Basic Data Structure, BDS)分析数据集以及其相应的分析数据集元数据和分析变量元数据文件。搭建疫苗临床试验项目管理系统,实现了外网访问,并配备有离线端手机端等多种访问形式。系统能够对每个临床试验项目的数据管理和统计分析过程中产生文件进行保存,并自动记录操作时间和负责人员的信息,对系统设立了账户权限分级,整个系统可定期自动备份至网络云盘。运用SAS AF模块制作了配套的进度查询插件,并以两种形式对其进行配置：项目管理系统数据导出后用SAS程序进行处理放入插件相应文件夹内或在项目进行过程中直接通过插件逐条将内容输入。讨论CDICS标准在中国疫苗临床试验中的应用仍然处于起步阶段,疫苗与药物有所区别和独有的部分目前在CDICS标准中还没有明确的描述,现在按照CDISC命名和分域规则得到的变量名列表需要在之后不断的实际应用中进行扩充和完善。国内目前还没有对aCRF做出明确的要求,但是从长远角度看,aCRF的建立定义了eCRF中每个变量的变量名、格式、长度和单位等等的必要信息,规范了数据管理和统计分析,使其更加透明化,标准化,并能更好的连接整个团队的工作,提高了效率,有效减少了错误的发生。ADam分析数据集的应用则是将CDash标准下的原始数据集和之后的分析处理过程连接了起来。我国临床试验周期相对较长,在这个过程中又可能同时进行若干个不同的试验项目,数据管理和统计分析又往往由不同的人员进行处理,将这一过程中发生的事件全部记录下来,文件全部归类保存就显得尤为重要。项目管理系统对于长期进行临床试验项目的研究机构非常必要,EDDC项目管理系统可以对已完成的项目和正在进行或还未进行的项目进行一定的规划和处理,并且每进行一次临床试验,从中吸取经验后进行改进使整个系统更加完善。在线、离线、多客户端以及SAS AF进度查询插件可以满足不同环境下对管理系统的使用。但是也存在着一些问题,这些客户端之间和网络端之间的连接较为单向,即离线端能上传至网络端,但网络端的数据只能供进度查询插件使用,仍有很多地方需要进一步优化。结论CDISC标准与临床试验相结合从对原始数据的采集就开始运用CDash标准进行变量命名并将其属性、长度和单位都明确定义能够对数据管理和统计分析起到很好的规范作用,分域制作的变量名列表可以随着试验项目累积不断扩展,用SAS软件编写的变量名替换宏程序在数据管理程序之前运行一次就可以将传统录入软件中不规范的命名转换为CDash标准的变量名,标准化后的变量名与研究数据列表模型(Study Data Tabulation Model, SDTM)和ADam分析数据集变量命名之间的映射有助于数据在各个结构的数据集之间转换,并且标准化后的变量名即使脱离了数据集也能了解其含义。ADam标准下的分析数据集有助于统计分析结果的重现,每个项目都可以运用相同的程序进行分析,为实现自动化提供了基础。网络化的项目管理系统能够有效的提高项目组内的合作效率能监督DMP的实行,文件保存功能能够将历年来项目过程中生成的记录和文件留存下来,在一定周期之后直接利用系统内的检索功能可以迅速找到需要的项目和此项目各个进程中的文件,权限的设置和服务器上自动备份的设定又保证了数据信息的安全,系统实现了只要有网络就可以进行项目的访问,有利于临床试验的开展。