Meta分析：曲美他嗪治疗急性冠脉综合征的疗效与安全性研究

作     者：李小荷 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张薇;钟明

授予年度：2016年

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 

主      题：曲美他嗪 急性冠脉综合征 随机对照试验 系统评价 Meta分析 轻中度高血压 动脉弹性 脉搏波传导速度 内膜-中层厚度 奈必洛尔 比索洛尔 

摘      要：研究背景有着较高的发病率及病死率,并已经对先今的医疗体系造成极大的经济负担。缺血性心肌病的传统治疗,主要是通过降低心肌需氧量,增加冠脉血流及供氧量并限制血小板与血管内皮间的相互作用,来达到抗缺血的目的。曲美他嗪作为心肌代谢类药物,可以改善心肌能量代谢途径,增加心肌葡萄糖氧化所占比例,减少脂肪酸代谢,并且减轻再灌注治疗过程中所产生的自由基导致的心肌的损伤,从而在不改变血流动力学的前提下增加缺血缺氧状态下心肌对氧的利用效率,同时维持心肌细胞内离子平衡,内环境稳定,保护心肌。曲美他嗪目前广泛应用于稳定性心绞痛患者,但是对于治疗急性冠脉综合征患者的有效性及安全性尚不清楚。研究目的本研究拟使用Meta分析评价曲美他嗪在急性冠脉综合征治疗中的疗效及安全性。数据来源我们通过系统电子检索的方法在MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Contronlled Trials等数据库中寻找关于曲美他嗪对急性冠脉综合征患者干预治疗的随机对照试验(RCT),检索时限截止到2015年7月,同时追溯已纳入文献的参考文献以减少检索遗漏。最终根据既定的纳入和排除标准,选择合适的研究纳入本篇Meta分析。数据提取两位评审人员对所纳入的研究进行查阅,对纳入研究进行质量评价然后提取相关数据,采用Review Manager 5.3软件,对符合质量标准的随机对照临床试验进行了统计学分析。所提取的数据,包括以下终点事件以及心功能指标：再灌注治疗后心绞痛的再发率、心绞痛发作的次数、左室射血分数、心肌酶、心电图ST段升高的回落程度、全因死亡率、心室颤动发生风险、靶血管再通概率、再发心梗发生风险、新发心衰发生风险、室性心动过速发生风险、房室传导阻滞发生风险、再灌注心律失常风险等。结果我们的Meta分析共包括14个RCT研究,共收集了21371例急性冠脉综合征病人数据。采用Cochrane发表偏倚工具、漏斗图和Egger检验来检验发表偏倚。Meta分析结果显示：加用曲美他嗪对急性冠脉综合征患者的疗效与单纯常规治疗的比较,可提高左室射血分数(WMD-3.72;95% CI:-4.74 to-2.70,P0.00001).改善再灌注心律失常(OR=0.40;95% CI 0.25 to 0.64:p=0.0001),降低心绞痛再发率(OR=0.89;95% CI 0.81 to 0.98:p=0.02),及每周心绞痛发作次数(WMD-3.63;95% CI-5.89 to-1.38,p=0.002),降低再灌注治疗后心衰发生率(OR 0.89;95% CI0.81 to 0.96,p=0.05),但曲美他嗪的治疗对包括死亡率在内的部分心血管不良事件及再灌注治疗后24小时内心肌酶水平无明显作用。结论目前看来,对于急性冠脉综合征患者,在常规治疗心绞痛药物的基础上,加用曲美他嗪虽然不能改善患者死亡率及一部分心血管不良事件,但对LVEF长远时期内有明确的改善,还可以改善心绞痛的复发,减少急性冠脉综合征后心衰及再灌注心律失常的发病率,很大程度上缓解病人痛苦,提高生活质量,未明显增加不良反应,具有一定的推广价值。本Meta分析结论尚需开展更多高质量、大样本、随机双盲对照试验加以证实。研究背景高血压是最为常见的心血管疾病中的一种,原发性高血压(essential hypertension, EH)的发病率随着我国生活水平的提高而逐年增长[1]。长期高血压易引起多项并发症的出现,并导致心、肾、脑、眼等靶器官的结构损伤及功能抑制和阻碍,最终导致重要的靶器官不可逆地丧失功能,因此预防靶器官的结构功能改变与干预高血压的发生及进展已成为高血压临床研究的重点[2]。目前已有多项临床研究显示,以动脉弹性和血管舒张功能为主要标志的大动脉粥样硬化这一过程在高血压早期即已发生,动脉弹性及血管内皮功能的下降贯穿高血压发生发展的整个过程,很大程度上影响高血压患者的预后,并可作为高血压进展程度的重要衡量指标[3]。因此,了解、发现和干预动脉弹性减低过程对高血压患者的早期治疗和靶器官保护来说是十分必要的。近年来,全世界医疗机构医学专家为如何更好地监控并改善大动脉血管功能不断进行研究,使得药物干预对动脉弹性的影响取得了大量循证医学证据,而关于动脉弹性及动脉缓冲功能的测量也得到了一定程度上的推广[4.5]。在动脉弹性的检测中脉搏波速度Pulse Wave Velocity (PWV)为应用最广泛的指标,该方法操作简便,耗时短,技术操作难度低,记录方便,无创且可重复性强,既往临床研究证明应用此类方法检查时受检者依从性极高[6]。经超声检测颈动脉顺应性AC及颈动脉僵硬系数p等颈动脉弹性指标同样较为快捷方便,以往临床试验证明,这些指标所反映的大动脉弹性情况与高血压患者的冠脉粥样硬化程度具有良好的相关性[6]。此外,有研究提出,超声下的动脉结构改变和大动脉顺应性指标发生变化的时间点可能早于PWV改变,因此我们利用超声测量颈动脉的内膜-中层厚度(intima- medial thickness,IMT)作为动脉结构改变的预测指标。目前研究发现,β受体阻滞剂药物可在降低血压的基础上发挥改善左室功能,降低心率等作用[7],并在慢性心衰、冠心病心绞痛干预,心脏性猝死的预防及快速性心律失常治疗等方面均有广泛的用途。它不可替代的优良效果使其越来越多地进入临床医生的视野。临床研究证明选择性p1受体阻滞剂富马酸比索洛尔具有降压效果平稳、强而持久,一定程度上降低心率的优点[8]。而另外一种选择性p1受体阻滞剂奈必洛尔可以提高一氧化氮的水平,具有舒张血管作用,无内源拟交感活性,不会产生支气管平滑肌和血管平滑肌收缩等不良反应[9]。其β1受体选择性阻滞作用较目前已知的选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的特异性更强,选择性更高[10,11]¨。那么选择性β1受体阻滞剂能否对影响高血压患者预后的重要调控因素——动脉弹性及血管功能产生正面的影响?目前国内尚无相关研究报道。本研究选取了两种选择性p1受体阻滞剂盐酸奈必洛尔及富马酸比索洛尔,在有效控制高血压的前提下对35例医院门诊患者治疗前后的动脉弹性改变情况进行对比研究,初步评估选择性β1受体阻滞剂在高血压早期过程中对动脉弹性及血管功能的作用趋势,为后期进一步探索p受体阻滞剂的使用在血管功能方面所扮演的角色提供了科学依据,以为广大高血压患者获得更科学合理的长期药物控制方案提供新的证据。研究目的1.观测轻中度高血压患者在控制血压过程中血管功能及弹性的改变情况,探索几项不同指标出现异常的早晚,以探究能更早、更准确反映高血压患者大动脉功能病变发生发展进程的指标;2.分析利用选择性β1受体阻滞剂奈必洛尔及比索洛尔对轻中度高血压患者进行治疗并达到降压效果后对此类高血压患者动脉弹性、血管功能及颈动脉IMT的影响。研究方法对满足入选标准的35例的轻中度原发性高血压门诊患者,经1-2周安慰剂洗脱后使用同等剂量奈必洛尔或比索洛尔药物治疗12周,测量降压治疗前后患者的心率、血压、脉搏波传导速度PWV,踝臂指数ABI,并在血管超声下测量颈总动脉平均内膜-中层厚度(IMT)、颈总动脉收缩末期内径(Ds)、舒张末期内径(Dd)等值并通过计算颈动脉顺应性AC及颈动脉僵硬系数β,容积扩张性VD等指标,观察分析其治疗前后变化。研究结果在最终实现降压的情况下,选择性β受体阻滞剂能有效改善高血压患者的大动脉弹性及血管功能。经2周清洗期后,最终有35名患者符合入选标准,纳入本项研究。经12周选择性β受体阻滞剂治疗后,高血压患者收缩压及舒张压明显降低,p0.01。治疗后患者的脉搏波传导速度baPWV及haPWV均小于治疗前(p=0.03,p=0.02),而对于踝臂指数ABI,治疗后与治疗前相比无明显变化(p=0.30)。颈总动脉内径较治疗前明显增宽(p均0.01),颈动脉顺应性AC也有良好的提高,但颈动脉内膜-中层厚度IMT并无明显变化(p=0.83),而压力应变弹性系数Ep,僵硬系数β等弹性指标有所改善但无统计学意义(p=0.056,p=0.297)。研究结论利用选择性β受体阻滞剂进行治疗对高血压患者动脉弹性及血管功能有良好的改善作用。1.血管超声检测高血压早期大血管结构、功能改变确有其效,值得广泛推广及效仿;2.选择性β1受体阻滞剂除平缓持久地降低血压外可有效提高颈动脉弹性,改善动脉缓冲功能,对颈动脉血管结构也有一定的改善趋势,后一项作用尚有待进一步开展随机对照临床试验以证实。