替米沙坦改善高脂饲养OLETF大鼠胰岛素抵抗并调节大鼠循环脂肪细胞因子水平

作     者：赵姜 

作者单位：天津医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：田凤石

授予年度：2012年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：替米沙坦 2型糖尿病 胰岛素抵抗 脂肪细胞因子 

摘      要：目的：探讨血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱ type1receptor, AT1R)拮抗剂替米沙坦对高脂喂养OLETF (otsuka long-evans tokushima fatty, OLETF)大鼠2型糖尿病(Type2Diabetes Mellitus, T2DM)的预防作用,以及对大鼠胰岛素抵抗和糖脂代谢的影响。观察替米沙坦对高脂喂养OLETF大鼠循环脂肪细胞因子水平的调控作用。 方法：4周龄雄性OLETF (otsuka long-evans tokushima fatty大鼠47只,同系同周龄LETO (long-evans tokushima otsuka)大鼠12只,体质量为150～200g均为日本大冢制药有限公司研究所惠赠,于清洁级环境以标准饲料适应性饲养4周。OLETF大鼠于8周龄开始给予高脂饲料喂养。至16周龄,进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),各组大鼠均末出现糖耐量异常,根据OGTT2h血糖和体重将OLETF大鼠随机分为5组：①无干预的OLETF大鼠(IR组),共10只;②二甲双胍干预的OLETF大鼠(MET组),共10只,给予二甲双胍(100mg·kg-1·d-1);③吡格列酮干预的OLETF大鼠(P组),共8只,给予吡格列酮(10mg·kg-1·d-1);④替米沙坦干预的OLETF大鼠(L组),共10只,给予替米沙坦(5mg·kg-1·d-1);⑤低剂量替米沙坦干预的OLETF大鼠(VL组),共9只,给予替米沙坦(0.5mg·kg-1·d-1)。LETO大鼠(NC组),共12只。22周龄时再次复查OGTT,全部OLETF大鼠均发生胰岛素抵抗。开始药物干预共26周,每日1次灌胃,对照组大鼠以等量蒸馏水灌胃,48周龄处死大鼠。观察：1.体重变化：自20周龄始每两周称重一次。2.血清指标：生化法测定血清游离脂肪酸、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇等代谢指标;葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖;ELISA法测定空腹胰岛素、血清视黄醇结合蛋白4(Retinol-binding protein4. RBP4)、网膜素、内脂素水平。所有结果均采用SPSS18.0软件分析处理。 结果：1.各组大鼠2型糖尿病发病率比较：各组大鼠2型糖尿病发病率不同,差异有统计学意义(χ2=36.501.P=0.000),且L组与IR组比较有下降趋势。 2.各组大鼠体重比较：自20周龄开始,IR组、MET组、P组、L组和VL组间大鼠体重无明显差别,但IR组、MET组、P组、L组和VL组体重均明显高于NC组,差异有统计学意义(P0.05)。至34周龄开始,L组体重较IR组和MET组有下降趋势,差异无统计学意义(P值分别为0.809和0.476);L组体重较P组明显下降,差异有统计学意义(P=0.000)。 3.各组大鼠糖脂代谢指标比较：①IR组与NC组比较,游离脂肪酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR明显升高,差异有统计学意义(P值分别为0.001、0.036、0.000、0.000、0.011和0.000);ISI明显降低,差异有统计学意义(P=0.000) ②L组与IR组比较,游离脂肪酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖和HOMA-IR明显降低,差异有统计学意义(P值分别为0.005、0.029、0.000、0.031和0.022);ISI明显升高,差异有统计学意义(P=0.017) ③VL组与IR组比较,游离脂肪酸和低密度脂蛋白胆固醇明显降低,差异有统计学意义(P值分别为0.041和0.000)。 ④P组与IR组比较,总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖和HOMA-IR明显降低,差异有统计学意义(P值分别为0.004、0.001、0.001和0.001);ISI明显升高,差异有统计学意义(P=0.001) ⑤L组与MET组比较,游离脂肪酸、总胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR明显降低,差异有统计学意义(P值分别为0.000、0.039、0.06、0.008和0.006);ISI明显升高,差异有统计学意义(P=0.004) ⑥L组与P组比较,游离脂肪酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR和ISI比较,差异均无统计学意义。 4.各组大鼠循环脂肪细胞因子水平的比较：①IR组网膜素明显低于NC组、MET组、L组和VL组,差异有统计学意义(P值分别为0.000、0.026、0.000和0.006)内脂素明显高于NC组、P组、L组和VL组,差异有统计学意义(P值分别为0.001、0.007、0.002和0.026);RBP4明显高于NC组和L组,差异有统计学