苯并三氮唑衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究

作     者：李秋静 

作者单位：福建医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李柱来

授予年度：2015年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100701[医学-药物化学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：苯并三氮唑衍生物 超声-微波合成 抗肿瘤活性 

摘      要：苯并三氮唑(benzotriazole)是含氮杂环化合物,具有抗炎、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤、抗抑郁等多样的生物活性和药理作用,特别是其抗肿瘤活性受到医药工作者的广泛关注。酪氨酸蛋白激酶抑制剂如阿西替尼通过作用于相应受体如VEGFR、VGFR阻断肿瘤细胞的血管生成,抑制其生长、繁殖、转移等关键性过程从而起到抗肿瘤的活性。以酪氨酸蛋白激酶及其受体为靶点设计选择性抗肿瘤药物已成为当今的热门。本研究通过运用生物电子等排原理和拼合原理将苯并三氮唑引入到阿西替尼的结构中,采用超声-微波法进行取代、醛缩合反应,合成一系列具有双药效官能团的新型苯并三氮唑衍生物。本论文的研究主要以下内容:1.苯并三氮唑衍生物的合成:利用超声-微波法合成中间体和目标化合物,并优化反应条件。苯并三氮唑和5-氯苯并三氮唑分别与氯乙腈进行亲核取代反应生成中间体:2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙腈(A1)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙腈(A2)、2-(2H-5-氯-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙腈(B1)、2-(3H-5-氯-苯并[d][1,2,3]三唑-3-基)乙腈(B2)和2-(1H-5-氯-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙腈(B3),并通过IR和1H-NMR进行结构表征;所得中间体分别与6-氯烟醛或6-甲氧基烟醛缩合成一系列丙烯腈衍生物,并通过IR、LC-MS和1H-NMR进行结构表征。2.抗肿瘤活性的研究:采用CCK-8法检测目标化合物对人上皮癌VX2细胞株、人肺癌A549细胞株、人胃癌MGC细胞株和人胃癌MKN45细胞株的体外细胞毒作用。活性研究表明,合成得到的一系列新型苯并三氮唑衍生物均有较好的体外抗肿瘤活性:其中目标化合物B2M对VX2细胞株的抑制效果最佳,IC50值是1.20μg/m L;目标化合物B2N对MGC细胞株的抑制效果最佳,IC50值是1.16μg/m L;目标化合物B3M对A549细胞株和MKM45细胞株的抑制率最佳,IC50值分别为是1.73μg/m L和0.96μg/m L。