盐酸齐拉西酮中空微球的制备及其药代动力学研究

作     者：梁艳 

作者单位：重庆医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：余瑜

授予年度：2009年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：盐酸齐拉西酮 中空微球 漂浮性 体外释药 药代动力学 

摘      要：中空微球作为一种多单元胃漂浮新剂型,能延长药物在胃内的滞留时间,减少生理环境不断变化对药物释放和吸收的影响,有助于提高药物的生物利用度,延长其作用时间,减少患者的服药次数,被认为是极具开发潜力的胃漂浮给药系统,备受药剂学工作者的关注。 盐酸齐拉西酮(Ziprasidone hydrochloride,ZIP)是一种新型非典型抗精神病药,对5HT2A受体有较强的亲合力。目前,其口服剂型为片剂和胶囊,每天给药两次,存在半衰期短(约4h),生物利用度低(约60%)等问题;另外,ZIP在胃中有相对较高的溶解度。为此,将ZIP制备成中空微球,以增加其在胃中的滞留时间,从而达到增加药物吸收,提高生物利用度,减少给药次数,提高患者依从性的目的。本课题采用乙基纤维素(Ethylcellulose,EC)和聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)为复合载体材料,乙醇和乙醚为混合溶剂,以溶剂扩散-挥发法制备ZIP中空微球,并对微球的处方工艺、载药量、体外漂浮性和释放度影响因素、理化性质、稳定性以及犬体内的药代动力学进行研究。 本文完成的主要工作和结论如下: 一、建立了紫外光谱法测定中空微球中ZIP含量的方法。该方法专属性强、准确可靠、重现性好,在1.00-50.00μg·mL浓度范围内,药物的浓度(C)与峰面积(A)呈良好的线性关系(A=0.0142C+0.0023,r=0.9999)。 二、建立了测定ZIP中空微球体外释放度的UV方法。以0.25%的十二烷基硫酸钠(SDS)盐酸溶液(0.1mol·L)为释放介质进行释放度的测定,该方法专属性强、准确、快速、重现性好,在1.00-50.00μg·mL浓度范围内,药物浓度(C)与峰面积(A)呈良好的线性关系(A=0.0146C-0.0063,r=0.9999)。 三、建立了测定犬血浆样品中ZIP的HPLC方法。该方法专属性强,分离度好,准确、重现性好,在25.00-800.00ng·mLZIP浓度范围内,药物浓度(C)与峰面积(A)呈良好的线性关系(A=0.006C+0.0315,r=0.9999),能满足犬血浆样品中ZIP测定的要求。 四、进行了ZIP中空微球处方及制备工艺的研究。单因素试验结果表明,EC黏度、PVP和ZIP的用量对微球质量的影响较显著;在此基础上,采用L9(3)正交设计实验,以ZIP中空微球产率、载药量、体外释药行为和犬体内释药行为作为评价指标,用综合评分法筛选最佳处方。结果表明,最佳处方组成为PVP的用量为3.6%,EC与EC混合物中EC所占的比例为33%,ZIP的用量为23%。所得ZIP中空微球经扫描电镜证实形态圆整、具有空腔结构,红外光谱法和差示扫描量热法研究表明,ZIP以晶体状态存在于微球中,且与载体间无相互作用。ZIP中空微球产率为60.2%,载药量为17.69%,24h漂浮率为77%。ZIP中空微球1h释药约5%,24h累计释药达90%,整个释放曲线平缓。ZIP中空微球在犬体内能维持约24h有效血药浓度。 五、进行了ZIP中空微球稳定性的初步考察。实验结果表明,ZIP中空微球,在高温(40℃)、高湿(25℃,RH90%±5%)、光照(4500LX±500LX)条件下10天以及加速(40℃±2℃,RH75%±5%)条件下3个月,质量稳定。 六、进行了ZIP中空微球的药代动力学研究。实验结果表明,与ZIP普通胶囊相比,ZIP中空微球在犬体内能维持约24h有效血药浓度,达峰时间和消除半衰期分别由4h和4.94h延长至8h和6.53h,相对生物利用度为168.5%。 综上所述,本文研制的ZIP中空微球质量稳定,具有良好的漂浮性和控制药物释放特性、提高了生物利用度和延长作用时间等特点,达到了减少用药频率,提高患者依从性的目的。同时降低了精神病患者服用单元剂型时,在口腔中咀嚼而导致药物突释中毒的危险,是一种极具开发潜力的多单元胃漂浮新剂型。