单苄叉和双苄叉环戊酮衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性

作     者：闫星 

作者单位：广东药学院 

学位级别：硕士

导师姓名：刘鹰翔

授予年度：2008年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：取代苯基亚甲基环戊酮 有机合成 抗肿瘤活性 CoMFA 

摘      要：目的恶性肿瘤是严重危害人类生命健康和阻碍人类社会发展进步的重大疾病。从天然产物中开发具有高效、低毒的抗肿瘤药物具有独特的优势,已经成为抗肿瘤药物研发的一条重要途径。本研究从具有抗肿瘤活性的天然萜类化合物和姜黄素的构效关系研究出发,经过结构修饰与改造,设计并合成一系列萜类化合物和姜黄素的类似物,并通过体外抗肿瘤活性筛选,寻找具有较高抗肿瘤活性的先导化合物。 方法大量天然抗肿瘤萜类化合物结构中含有活性和毒性较强的α-亚甲基-γ-丁内酯或α-亚甲基环戊酮结构片段。为降低其毒性,利用隐蔽生物活性基团的设计思想,以WB852为先导化合物进行结构修饰,设计并合成一系列2-取代苯基亚甲基-5-取代胺甲基环戊酮衍生物。以姜黄素为先导化合物进行结构修饰和改造,设计合成一系列2, 5-二(取代苯基亚甲基)环戊酮衍生物。以5-氟尿嘧啶为阳性对照药,使用人肝癌Bel-7402细胞、人结肠癌HCT-8细胞和人肺腺癌A-549细胞,采用四氮唑法对所合成的目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步筛选。使用比较分子力场法对目标化合物三维构效关系进行了研究。 结果设计并合成了16个2-取代苯基亚甲基-5-取代胺甲基环戊酮衍生物和7个2, 5-二(取代苯基亚甲基)环戊酮衍生物。经元素分析、1H-NMR和MS确证结构,其中22个目标化合物未见文献报道。体外抗肿瘤活性筛选结果显示,化合物Ⅰa和Ⅰb对三种细胞均表现出较高的细胞毒性,Ⅰa的抗肿瘤活性超过5-氟尿嘧啶,Ⅰb与5-氟尿嘧啶相当。化合物Ⅱg表现出对Bel-7402和HCT-8的选择性抑制,略低于5-氟尿嘧啶,而对A-549无抑制作用。化合物Ⅲa-f对三种细胞均无明显抑制作用。比较分子力场研究结果显示,5位芳基胺甲基中,胺基的对位含有空间较小和吸电子的基团时将有助于提高化合物的活性,而胺基邻位和间位连有空间较大和供电子的基团将增强化合物的活性,静电场对化合物的影响大于立体场。 结论2-取代苯基亚甲基-5-取代胺甲基环戊酮衍生物结构中,芳香胺的对位氟原子对活性起重要作用。环戊烷基的引入提高了化合物的选择性,但降低了活性。