低剂量十溴联苯醚孕期及哺乳期暴露对胎盘NO和ET-1及子鼠海马cofilin-1和Vimentin的影响

作     者：杜培丽 

作者单位：广州医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈敦金

授予年度：2014年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100211[医学-妇产科学] 10[医学] 

主      题：十溴联苯醚 内皮素-1 内皮型一氧化氮合酶 一氧化氮 胎盘 动物 卤代二苯醚类 母亲暴露 肌动蛋白解聚因子类 波形蛋白 学习 记忆 动物 新生 

摘      要：【背景】 1.多溴联苯醚（Polybrominated diphenyl ethers，PBDEs）概述 溴系阻燃剂近年来得到越来越多学者的关注与研究。多氯联苯醚（Polychlorinatedbiphenyls，PCBs）是应用最早的阻燃剂，被广泛应用于电介质，如电容器、变压器和电动马达中。但因为发现这类阻燃剂是一种持久性有机污染物，会对环境及人体造成毒害作用，因此美国国会和针对持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约分别于1979年和2001年禁止了PCBs的生产。多溴联苯醚（Polybrominated diphenyl ethers，PBDEs）是一系列含有溴原子的芳香族化合物，它与多氯联苯醚具有相类似的化学结构，作为多氯联苯醚的替代品，多溴联苯醚具有优异的阻燃性能。PBDEs可在高温状态下释放自由基，从而阻断燃烧反应，因此在产品制造过程中，PBDEs常被用于添加到复合材料中，以提高产品的防火性能。一般将十溴联苯醚（decabrominated diphenyl ether，PBDE-209）以下低溴含量的各类多溴联苯醚称为低溴联苯醚，只有PBDE-209是一个完全溴化的多溴联苯醚品种。工业化生产的多溴联苯醚中，最常用的为五溴、八溴和十溴联苯醚三个品种。已有研究发现，多溴联苯醚的溴化程度越低，其燃烧时生成二恶英的机率越大，毒性越高。低溴联苯醚能更有效地在生物体内积累，影响甲状腺的激素水平，并具有较高的生殖及神经系统毒性。2009年5月，《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》中，四溴、五溴、六溴、七溴及八溴联苯醚被列入受控名单范围内。PBDE-209是多溴联苯醚家族中含溴原子数最多的一类化合物，由于它价格低廉、性能优越且急性毒性在所有溴联苯醚中最低，因此在全球范围内使用最为广泛，已越来越广泛的应用于各种消费产品中，包括建材、家具、电子、汽车、塑料、飞机、聚氨酯泡沫和纺织品等。据统计，PBDE-209占阻燃剂总量的75%以上。 2.多溴联苯醚的物理化学性质 PBDEs的化学通式是C12H(0-9)Br(1-10)O，其中溴原子和氢原子之和为10（结构式如图1）。依据苯环上溴原子位置和取代数目的不同，共有四溴联苯醚、五溴、六溴、八溴、十溴等209种同系物，分子量自249到959不等。PBDEs高温下可释放溴原子从而驱散电子，起到灭火功能，高溴化PBDEs在光照下可形成低溴化PBDEs。PBDEs的沸点在310～425℃之间，挥发性较小，当吸附于颗粒物上或进入大气环境中后，会跟随大气环流进行长距离的迁移，并且迁移距离随着溴原子数的增加而减少。PBDEs的化学性质非常的稳定，难以通过化学、物理或生物等方式进行降解。正因如此，PBDEs一旦进入环境体系,就可在土壤、水体及底泥等环境介质中存留数年,甚至更长的时间。几种主要的PBDEs的基本性质见下表1。 PBDE-209的分子式：C12Br10O，分子量为959.17，不溶于水及一般有机溶剂。高温时溶于甲苯，二甲苯。理论含溴量83.3%。十溴联苯醚的热稳定性非常好，适用于要求加工温度高的聚合物，被广泛应用于塑料制品、电路板和建筑材料等领域的阻燃剂。2001年，全世界PBDE-209的年需求量估计为56,100吨，其中美洲占24,500吨，亚洲23,000吨，欧洲为7,600万吨。值得注意的是，环境中PBDE-209可脱溴降解为毒性更强的四溴、五溴及八溴联苯醚（图2）。这种脱溴作用可能是通过“生物或“非生物途径完成的。PBDE-209与其它PBDEs相同，均具有环境持久性、难降解性、强亲脂性、环境稳定性、生物富集性和高生物毒性等特征，其已成为一类新型持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants, POPs)。 3.多溴联苯醚的生物毒性效应对PBDEs具有生物毒性的猜测始于PBDEs的分子结构（见图1）和化学性质与PCBs相似（图3），而PCBs对生物健康有明显的影响已被证实。有学者提出，PBDEs与PCBs对生物体有相似的内分泌干扰作用，可改变机体内血液中甲状腺激素的动态平衡，并可影响维生素A的储备量，而这些因素的改变又将会导致生物体的免疫能力、发育和繁殖能力及其它一些生理生化过程发生相应的改变。研究表明，PBDEs主要是对人和动物产生甲状腺毒性、神经毒性、生殖毒性和内分泌干扰作用，对实验动物还有致癌性。十溴联苯醚(Decabrominated Diphenyl Ether，PBDE-209)是一种环境持久性有机污染物，妊娠期暴露会在母体内蓄积，并可以通过胎盘、脐血及母乳对新生儿结局及子代远期生长发育产生不良影响。 第一部分低剂量十溴联苯醚孕期暴露对胎盘NO和ET-1的影响 【目的】 建立低剂量PBD