水胺硫磷在大鼠肝微粒体的生物转化和代谢动力学

作     者：魏霞 谢剑炜 李桦 WEI Xia;XIE Jian-wei;LI Hua

作者机构：军事医学科学院毒物药物研究所药物代谢研究室北京100850 

出 版 物：《中国药理学与毒理学杂志》 (Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology)

年 卷 期：2012年第26卷第3期

页      面：333-339页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家"重大新药创制"科技重大专项(2008ZXJ09006-001) 

主　　题：有机磷化合物 水胺硫磷 水胺氧磷 代谢 药代动力学 毒性作用 

摘      要：目的探讨水胺硫磷在大鼠肝微粒体的体外代谢活化产物及代谢动力学特征。方法应用液相色谱-四级杆-飞行时间质谱(LC/QTOF MS)筛查并鉴定水胺硫磷在大鼠肝微粒体孵育液中的氧化产物。用乙酰胆碱酯酶抑制法考察水胺硫磷及其氧化产物水胺氧磷的抑酶活性。应用液相色谱-三重四级杆串联质谱(LC/Triple-Q MS/MS)定量检测肝微粒体中的水胺硫磷及其代谢产物水胺氧磷,研究水胺硫磷及其产物的消长动力学和氧化产物生成的酶动力学。结果筛查并鉴定了水胺硫磷在大鼠肝微粒体的氧化脱硫产物水胺氧磷。水胺氧磷对乙酰胆碱酯酶的抑制活性远高于水胺硫磷,IC50值比水胺硫磷低4个数量级,表明水胺硫磷的氧化脱硫反应是一个代谢活化过程。水胺硫磷在大鼠肝微粒体中的半衰期(t1/2)为14.6 min,外推得到体内肝清除率ClH为43.8 ml·***-1。水胺氧磷的生成符合双相酶动力学模型,Km,app1为1.12μmol·L-1,产物生产最大速率(Vmax1)为0.43μmol·min-1.g-1;蛋白Km,app2为67.92μmol·L-1,Vmax2为1.28μmol·min-1.g-1蛋白。结论水胺硫磷在大鼠肝微粒体中能快速代谢消除,生成抑酶活性更高的产物水胺氧磷而产生毒性。